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血管内皮细胞生长因子和骨组织工程血管化探究进展 　　【摘 要】骨组织缺损是骨科的最常见疾病之一，一直是骨科专家学者研究的难点和热点问题，而组织工程人工骨近年来逐渐引起关注，但研究发现，单纯的人工骨支架植入体内短时间中央便有大量成骨细胞死亡，极大地降低了手术的成功率，根本原因是尚未建立起有效的血液循环为骨的再生与改建提供必要的相关营养因子。为完善骨组织血管化、治疗骨缺损修复提供一条新的途径。 【关键词】血管内皮细胞生长因子；骨组织工程血管化 骨组织的缺损多由严重创伤、感染等导致，大段骨缺损救治难度大，伤残率高，患者愈后的生活质量受到严重影响。近年来，随着科技发展，组织工程人工骨由于其良好效果，逐渐成为骨缺损修复术较为理想的选择疗法，但在组织工程的构建过程中，血管化的出现早于骨形成，是骨发育和骨折愈合的过程关键过程。而VEGF作为目前已知血管生成诱导作用最强的一种细胞因子，参与促进骨的再生与修复，为研究者对组织工程骨修复、骨损伤工作的进一步研究探索提供了新的突破口，现将这方面的研究现状与进展作一综述。同时指明了骨缺损今后主要的研究实践发展方向。 1 VEGF简介 VEGF家族是一大类具有重要血管生长调节作用的细胞因子。现已发现7位VEGF家族成员，分别是：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、和胎盘生长因子。VEGF-A即为通常意义上的VEGF，本质是相对分子质量为34～45kμ的糖蛋白。人类VEGF基因定位于染色体的6p21.3，全长28kb，编码VEGF的基因长约14kb，由8个外显子和7个内含子交替构成，由于mRNA剪切方式的差异而产生至少9种亚型，在人体常见的即有7种，即VEGF121，165，189，206，145，148，183等，它们的含量分布和生物特性略有差异，在血管再生过程中可能发挥着发挥不同的生理作用。多年实验研究表明，VEGF在生理和病理状态下均为最主要的血管调节因子，它可促进新生血管的形成并维持血管稳态、维持软骨细胞的存活和加快骨转换，在胚胎发育、创伤愈合以及肿瘤的生长、浸润和转移也发挥着作用。 VEGF-A是目前已知最强的血管通透因子，其作用比组胺大50000倍，且不被抗组胺药或抗毒制剂如血小板源激活因子所抑制。与VEGF-A亲和力最强的受体为VEGFR-1和VEGFR-2，前者在不同血管床的内皮细胞选择性表达，介导VEGF对内皮细胞间及内皮细胞与基质间的相互作用的调节效应，而表现出明显的腔化作用；后者在几乎所有的内皮细胞均有表达，是VEGF的主要功能受体，VEGF与之结合后，可刺激血管内皮细胞增生、趋化内皮细胞和增加血管通透性，从而调控新生血管的生成。此外NP-1与VEGF-A165特异性结合后，可增强后者与VEGFR-2的结合能力及其介导的趋化活性。 VEGF-B主要与VEGFR-1结合，调节着血管外基质降解以及细胞黏附和迁徙。VEGF-C是特异性的淋巴管生成因子，主要与VEGFR-2和VEGFR-3特异性结合，诱导淋巴管内皮细胞增殖、迁徙，还可诱导血管生成。VEGF-D可结合并激活VEGFR-2和VEGFR-3，促进内皮细胞有丝分裂，在肿瘤血管生成及淋巴管生成过程中发挥作用。VEGF-E可与VEGFR-1及VEGFR-2结合，与 VEGF165的生物学作用和效能相似。PIGF的表达限于胎盘组织和肿瘤组织，能结合并激活VEGFR-1，诱导血管内皮细胞有丝分裂和迁徙。 2 VEGF与骨组织工程 2.1 骨组织工程血管化的意义 骨组织工程是将患者或供者的特定细胞（干细胞、祖细胞）在体外支架材料上生长，形成一个三维结构，然后移植到患者体内，是组织工程领域的一个重要分支，已成为当今骨缺损修复的主要手段和研究热点。研究已发现，组织工程化骨植入体内早期营养主要来源于组织液的渗透和血液的融附，而其作用范围最多只能达到100～300μm，支架中央的细胞供血和供氧受到限制，为我们探索组织工程骨的临床应用提供了新思路。骨损伤修复是一个复杂的过程，其中血管化是最基本环节之一，血管网络为创伤部位提供充足的氧气和营养物质，带走代谢产物，趋化炎性细胞，加速坏死组织的清除，是移植骨段的成活和新生骨生长情况的决定因素之一。其中VEGF由于具有强大直接的血管再生活性而受到广泛关注和应用。 2.2 VEGF在骨组织工程中的应用方式 鉴于VEGF的安全性和并发症，VEGF在骨组织工程中的具体应用应当充分考虑到其给予时间、剂量、方式以及与其他细胞因子的相互作用，制定出合理、安全的最佳方案。目前VEGF促进骨组织工程血管化的具体应用策略主要有如下几方面：①细胞移植：将血管内皮细胞（EC）及其前体细胞（EPC）与骨组织工程的种子细胞（MSCs）在组