重组溶血栓药物研究的进展.ppt

* 小组成员：王彬、李朝杰、吕清杰、冉超 血栓形成：是指在一定条件下，血液有形成分在血管内（多数为小血管）形成栓子，造成血管部分或完全堵塞，相应部位血液供应障碍的病理过程。 血栓栓塞：是血栓由形成部位脱落，在随血流移动的过程中部分或全部堵塞某些血管，引起相应组织和（或）器官缺血、缺氧、坏死（动脉血栓）及淤血、水肿（静脉血栓）的病理过程。 以下两种病理过程所引起的疾病，在医学上称为血栓性疾病。 溶血栓药物通过激活无活性的血浆纤溶酶原，形成有活性的纤溶酶，后者催化血栓主要基质纤维蛋白水解，使血栓溶解，血管再通，从而特效抢救急性心肌梗塞和脑梗塞患者，显著地降低病死率，提高患者病后的生活质量。 溶栓药物疗效肯定，但是还存在一些缺陷，阻碍了溶栓疗效的进一步提高。主要问题有以下几方面。 溶血栓药物的作用机理： (3) 再梗塞:急性心肌梗塞治疗后，发生再梗塞是国内外至今未能解决的难题。 (1) 初始再灌注延迟或失败:冠状动脉完全阻塞后46h的病人，半数病人早在1h内即出现整个心肌壁层的坏死，而当前各种溶栓药物从治疗开始到实现再灌注，平均需45 min以上，因此，即使在梗塞极早期即给予溶栓治疗，仍将有部分心肌坏死。 (2) 出血:是最常见的不良反应，与其药理作用和使用的剂量有一定关系。表现为单纯穿刺部位渗血，轻度皮下，呼吸道，泌尿道或消化道出血，颅内出血发生率为0.5％—1％。 为克服现有溶栓药物的上述局限性，有许多新型溶栓药物正在研制开发中。增强纤维蛋白选择性，延长半衰期，抗PAI-1（凝血酶元激活因子的抑制因子）抑制作用，导向溶栓等是主要的研究目标。 1、重组t-PA（组织型纤溶酶原激活剂）的突变体 随着分子生物学技术和结构生物学的发展，t-PA各个特定结构域与t-PA各种生物学活性的关系，如t-PA对纤维蛋白的高亲和力、激活纤溶酶原的活性、PAI对t-PA的抑制作用以及受体对t-PA的特异性摄取等方面的关系，已经被发现。 基于以上认识，对t-PA进行了一系列的改构，以提高对纤维蛋白的亲合力，延长半衰期，提高纤溶效率。目前，多数新型t-PA突变体尚处临床试验阶段，其中R-PA已获准上市（如下图）。 导向溶栓剂由溶栓剂的组分和抗纤维蛋白或血小板的单克隆抗体的组分的编码顺序，构成融合cDNA基因，经哺乳类细胞表达，其表达的融合蛋白为导向溶栓药物，能将溶栓药物快速导向血栓，浓集于血栓，从而产生高效定向溶栓作用。导向溶栓药物也可用化学偶联方法制备。 2、导向溶栓药物： 迄今，导向溶栓药物尚处在临床前研究阶段。有报告称导向溶栓药物因分子量过大，溶栓过程中易在肾小球基底膜沉积，影响肾功能。临床溶栓的效果还有待验证。 3、溶栓辅助药： 在利用溶栓药物进行溶栓治疗的同时，通常联合应用肝素、阿斯匹林等抗凝血酶、抗血小板药物，以促进溶栓，并防止再梗塞。近年来，溶栓辅助药的研究引人注目，如水蛭素。 水蛭素具有特异的直接抑制凝血酶的功能，并不受活化的血小板影响。 天然水蛭素是从药用水蛭中提取的，含65或66个氨基酸残基的小分子单链多肤，相对分子质量约70000。 N端含有3对二硫键，稳定分子构型。C端9个氨基酸中有5个为酸性氨基酸，是水蛭素与凝血酶作用的重要功能性结构域。 水蛭素与rt-PA合用时能提高冠状动脉再通率，减少再梗塞，但剂量过大(30mg)时出血并发症过高，剂量减半能较为安全地降低再梗塞。 将溶栓药物与水蛭素、肝素、活化蛋白C或内皮松弛因子等连接成复合物，既具溶栓活性，又具抗凝或舒张血管等双重功能，也是目前研究的方向。 4、双功能溶栓药物： *