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阿哌沙班的合成工艺研究陶海燕，米 斌，郭国贤，宫 平*( 沈阳药科大学 制药工程学院，辽宁 沈阳 110016)摘 要: 目的 研究阿哌沙班的合成工艺。方法 以环戊酮肟为原料，经重排、双氯取代、缩合、亲核取代 3 步反应得到关键中间体 3-吗啉-4-基-1-( 4-硝基苯基) -5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮( 5 ) ; 再以对甲氧基苯胺为起始原料，经 Japp-Klingmann 反应得到中间体 2-氯-2-［2-( 4-甲氧基苯基) 腙］乙酸乙酯( 6) ; 中间体 5 与中间体 6 经过 1，3-偶极环加成、脱吗啉基、还原、酰胺化、环合、胺解 6 步反应得到目标化合物。结果与结论 目标化合物的结构经1 H-NM Ｒ、M S 谱确证。总收率达 32. 5% ( 以环戊酮肟计) 。与文献报道的工艺相比，该路线原料易得、操作简便、条件温和、收率较高，有利于工业化生产。关键词: 阿哌沙班; 抗血栓; Ⅹa 因子直接抑制剂; 合成工艺中图分类号: Ｒ914文献标志码: A阿 哌 沙 班 ( apixaban，1 ) 化 学 名 称 为 1-( 4-甲氧基 苯 基 ) -7-氧 代-6-［4-( 2-氧 代 哌 啶-1-基 ) 苯基］-4，5，6，7-四 氢-1H -吡 唑［3，4-c］吡 啶-3-甲 酰胺，是由百时美-施贵宝公司和辉瑞公司联合开发的新型Ⅹa 因 子 直 接 抑 制 剂，现已经完成预防全 髋关节和全膝关节成形术后静脉血栓 栓 塞( VTE) 的相关临床试验，并在 2011 年 5 月得到欧 盟对其用于此适应症的上市许可。目前，阿哌沙 班正在进行针对 VTE 的治疗、预防重病住院患者 出现 VTE、房颤患者出现中风，以 及 其 他 血 栓 栓 塞事件的 Ⅲ 期临床试验研 究［1］。本 文 对 其 合 成 工艺进行研究。反应时间长、后处理麻烦、操作不方便、总收率低等问题，不适合工业化生产。本文以环戊酮肟为 起始 原 料，在参考文献路线的基础上，针 对 文 献［4］报道的路线反应条件苛刻( 在强酸、高温下合 成中间体 11) 、后处理麻烦且产品纯度差的问题， 设计并确定了一条新的合成路线: 以环戊酮肟为 起始原 料，经 过 Beckmann 重 排、双 氯 取 代、与 吗 啉缩合、与对氟硝基苯进行亲核取代 3 步反应得 到关键中 间 体 3-吗 啉-4-基-1-( 4-硝 基 苯 基) -5，6- 二氢-1H -吡啶-2-酮 ( 5 ) ; 以对甲氧基苯胺为另一 起始原料，经 Japp-Klingmann 反应得到中间体 2- 氯-2-［2-( 4-甲氧基苯基) 腙］乙 酸 乙 酯 ( 6 ) ，中 间 体 5 与中间体 6 先进行 1，3-偶极环加成后再经脱 吗啉基、还原、酰胺化、环合、胺解 6 步反应得到阿 哌沙班( 1) 。该路线原料易得、条件温和、操作简 便，总收率 达 32. 5% ，适合工业化生产。合 成 路 线见图 1。1合成路线尽管已有多篇文献报道了阿哌沙班的合成方法［2 － 8］( 这些方法分别以对碘苯胺、对硝基 苯 胺、δ-戊内酰胺、环戊酮肟为主要起 始原料合成阿哌 沙班) ，但这些合成路线大多数都存在原料昂贵，Figure 1 The novel synthetic route to apixaban收稿日期: 2013 － 03 － 20作者简介: 陶海燕( 1988 － ) ，女( 汉族) ，四川冕宁人，硕士研究生; * 通讯作者: 宫平( 1964 － ) ，男( 汉族) ，新疆乌鲁木齐人，教授，博士 生 导 师，主要从事抗肿瘤、抗病毒和心脑血管药物的设计与合成研究，Tel: ( 024 E-mail: gongpinggp@ 126. com。386中 国 药 物 化 学 杂 志第 23 卷Continued Figure 12. 23-吗 啉-4-基-5，6-二 氢-1H-吡 啶-2-酮 ( 4 )2实验部分的合成将 20. 0 g( 120 mmol) 中间体 3 加到 60 mL 吗啉 中，升温至 130 ℃ 反应 3 h。冷却至室温，抽滤，将滤 饼转移到 100 mL 二氯甲烷中，滤去不溶物，蒸干溶 剂，固体用无水乙醚( 20 mL × 2) 洗涤，干燥，得乳白 色固体粉末( 4) 19. 9 g ( 理论 产 量 为 21. 7 g ) ，收率熔点采用北京泰克有限公司 X － 4 型数字显示熔点 测 定 仪 测 定，温 度 未 经 校 正; 质 谱 采 用Agilent 1100 四级杆液-质联用仪测定; 1 H-NMＲ 谱 采用 Bruker AＲX － 300 型及 600 型核磁共振波谱 仪测 定; 纯 度 采 用 HPLC