结构化学（杨金）10 第十章 结构信息的采掘与QSAR.pptVIP

第十章 结构信息的采掘与QSAR 10.1 如何采掘结构与物性数据 10.1.1 QSAR中常用的结构参数 10.1.2 结构参数的理论计算方法 10.1.3 Internet上的结构化学信息资源 10.2 定量构效关系 (QSAR)研究简介 10.2.1 多元线性回归（MLR） 10.2.2 模式识别方法 10.2.3 人工神经网络(ANN) 10.2.4 3D-QSAR研究简介 结构与性能的关系是结构化学的重要内容, 也是化学中一个带有根本性的基础理论问题. 我国著名化学家徐光宪院士在2002年提出了“21世纪的四大化学难题”, 其中第二个就是如何建立结构和性能的定量关系, 认为这是解决分子设计和实用问题的关键. 这方面的内容涉及多种学科，如化学信息学、计算量子化学、化学计量学等，所以, 本课程只作一些扼要的介绍. 认识到化合物的性质与其结构相关并可借数学来描述是19世纪后期的事. 20世纪40年代，Hammett提出线性自由能关系, 开定量构效关系（quantitative structure-activity relationship, QSAR）研究之先河. 但真正推动构效关系研究大规模开展的是Hansch等人在20世纪60年代对药物分子QSAR的创造性研究. 众所周知, 药物研发的费用惊人. 近年来国际上统计：研制成功一种新药，平均需要花费10～12年时间，耗资2.0亿～3.5亿美元，且费用以每年20％的速度递增. 究其原因，主要是缺乏深入的理论指导. 目前，世界药物市场的年销售额约3000亿美元，计算机辅助药物设计（CADD）自然就成为国际上十分活跃的研究领域，其基础是计算化学和计算生物学. 20世纪70年代, Kowalski和Bender用20个结构参数对200个化合物(其中87个有抗癌活性)进行分类, 正确率达90%左右; Chu等用51个变量来识别188个药物的抗癌活性, 并对24个未知化合物进行预报, 成功率达83%~92%. Ohtaka研究治偏头痛新药lomerizine, Praha和Kuchar等人研究治风湿性关节炎新药flobufen, 都是利用经典QSAR的成功实例. 顾名思义，构效关系（或构性关系）研究是用某些数学方法将结构参数与活性（或物性）数据关联起来： 构效关系研究既使用演绎法, 也使用归纳法. 这是两种不同的科学研究方法，但并不是相互排斥的关系，而是相辅相成的. 两种方法常常交替使用. 例如，用演绎法计算各个分子的结构参数，再用归纳法探索和总结分子结构与性质之间的关系，进而对新化合物的性质作出预报. 拓扑特征反映了分子中原子及化学键的类型、数目以及它们在二维平面上的连接关系, 描述拓扑特征常常使用基于拓扑矩阵的拓扑指数. 半个多世纪来，已经提出了100多种拓扑指数，在QSAR研究中用的较多的有分子连接性指数、Randic分枝指数等． 几何特征 分子的几何特征可以看作是由分子三维模型派生出来的，例如分子体积，分子表面积和分子立体参数等. 电子特征 理化特征可用物质的物理化学参数来描述，如疏水参数、熔点、沸点、蒸气压、溶解度等． 谱图特征 例如，化合物在13C-NMR谱上的化学位移δ, 质谱上的质荷比m/e, 红外、紫外光谱上的吸收峰波数，等等． 化学组成 例如，某类物质的无机化学组成及有机化学组成，某些元素含量的比值等. 有些计算化学程序可以计算分子的体积、表面积等几何参数，例如HyperChem. 只要进入菜单 Compute QSAR Properties…，从下列对话框选择即可： 如前所述，计算电子参数是量子化学最好的用武之地，可用的程序非常多。例如，Gaussian 03(或98W) 程序具有多种复杂的计算功能. 原子电荷 有的软件可以计算某些物理化学参数。例如, 下图是用HyperChem计算的Aspirin的疏水参数Log P : 许