BCRABL阴性的骨髓增殖性肿瘤发病机制.docVIP

精品论文 参考文献 BCRABL阴性的骨髓增殖性肿瘤发病机制 权学莲徐秀芹付慧稳刘春霞王艳明 　　廊坊市人民医院河北廊坊065000 　　【摘要】 　　骨髓增殖性肿瘤(MPN)是一类起源于多能造血干细胞的疾病总称，骨髓中一系或多系血细胞出现增生异常，临床表现为外周血出现过多的幼稚细胞或成熟细胞，随着国内外医学界不断阐明MPN的分子机制。本文结合笔者多年的研究经验，就BCRABL阴性的骨髓增殖性肿瘤发病机制进行了较为深入的探讨，具有一定的参考价值。 　　【关键词】BCRABL；阴性；骨髓增殖性肿瘤；发病机制 　　【中图分类号】R8283　 　　【文献标识码】B【文章编号】16748999(2013)12038301 　　1前言 　　骨髓增殖性肿瘤(MPN）是一类起源于多能造血干细胞的疾病总称，骨髓中一系或多系增生异常［1］，临床表现为外周血出现过多的幼稚细胞或成熟细胞，。世界卫生组织(WHO)在2001年将骨髓增殖性疾病(MPD)列入到慢性骨髓增殖性疾病(CMPD)的范畴内，包括原发性骨髓纤维化(PMF)、原发性血小板增多症(ET）、真性红细胞增多症(PV)、慢性髓细胞白血病(CML）［2］、慢性嗜酸性粒细胞白血病/嗜酸细胞过多综合征（CEL/ HES）、慢性嗜中性粒细胞白血病（CNL）。随着国内外医学界不断阐明MPD的分子机制，特别是在PMF、ET、PV中发现JAK2突变［3］，2008年新修订的WHO在“造血与淋巴组织肿瘤分类”中所提出的概念，慢性骨髓增殖性疾病(CMPD)被重命名为骨髓增殖性肿瘤(MPN)。包括慢性髓性白血病BCR/ABL1阳性（CML）、真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）、原发性骨髓纤维化（PMF）、慢性中性粒细胞白血病（CNL）、慢性嗜酸性粒细胞白血病非特质型（CEL）、肥大细胞增多症（Mastocytosis）、以及骨髓增殖性肿瘤未分类型（MPNU）。其中CML存在特异性分子学异常BCR/ABL基因的重排，具有诊断意义，因此除CML之外其余各类型MPN可统称为BCR/ABL阴性MPN，经典的BCR/ABL阴性MPN扔包括PV、ET、PMF三类疾病。本文就经典的BCRABL阴性的骨髓增殖性肿瘤发病机制进行探讨。 　　2发病机制 　　21JAK2 V617F突变: 　　美国Jame教授等人在2005年首先发现JAK2突变存在于PV患者人群中，在此后，也有很多医学研究团队相继报道了JAK2 V617F突变。JAK2对于传导细胞因子信号极为重要［4］，属于典型的非受体型即细胞内激酶，属于JAKs大家族中，由JH1JH7这7个高度同源结构区来构成，位置位于9号染色体短臂2区4带。JH2区域在正常情况下通常会具有较强的对JAK2酪氨酸激酶活性进行自我抑制的功能。当碱基T替代了JH2区域的碱基U后，就会使得JAK2的表达得到激活，还可以将JH2区域原有的自我抑制功能进行解除，此种变化称为JAK2突变。持续活化JAK2，能够明显增强细胞的增殖活性，还能够明显增强下游其他激酶的活性。目前国内外已经有大量的研究表明，55%65%的ET、PMF患者及90%95%的PV患者都存在着不同的JAK2V617F突变。JAK2V617F突变可使得血小板和红细胞过度增殖［5］。 　　22JAK2外显子12突变: 　　尽管50%的PMF、ET患者及90%95%的PV患者都存在着不同的JAK2 V617F突变，但是即使用高灵敏手段检测，仍然有一部分患者呈阴性。有研究报告表明，通过对JAK2的所有外显子进行检测，JAK2外显子12的突变存在于JAK2 V617F阴性PV患者人群中，表现为插入、缺失、错义突变等，可使得MAP、AKT、STAT5激酶等信号得以激活。但值得注意的，该变异目前仅发现于PV，尤其是不明原因的JAK2 V617F阴性红细胞增多症患者中［6］。 　　23MPL突变: 　　MPL基因位于染色体1p34，编码血小板生成素受体。MPL是JAK2的同源性受体。MPL突变很少见，大部分发生在MPN患者。 据研究表明，有5%10%的TPOR受体(即MPL）在JAK2 V617F阴性的PMF、ET中存在着515位密码子突变，具体表现为W515K（赖氨酸）和W515I（亮氨酸）代替515位色氨酸。与JAK2/MPI或者JAK2 V617F相比，MPLW515阳性的ET患者有更高的血小板计数。而在MPLW515阳性患者细胞中，通常会形成内源性巨核细胞。PMF中MPLW515阳性者对于输血的依赖性较大，红细胞生成更弱。这些都充分说明，在PMF及ET发病中，MPLW515存在着较大的特异性，且完全不同于JAK2的作用机制，有待于进一步明确其作用机制。 　　24前体事件: 　　有相当一部分