MicroRNA与脂质代谢.docVIP

精品论文 参考文献 MicroRNA与脂质代谢 孙向科 卿国忠 　　（南华大学附属第一临床学院临床学院 421001） 　　【摘要】 MicroRNAs已经成为一种重要的调节脂质代谢的因子。最近发现的 microRNA-33a and b (miR-33a/b)在体内胆固醇和脂肪酸代谢动态平衡中起着很重要的调节作用。这些microRNA嵌入在固醇响应元件结合蛋白基因（SREBF2 和SREBF1）中，通过抑制参与到胆固醇输出和脂肪酸氧化的基因，比如ABCA1，CROT，CPT1，HADHB和PRKAA1，转录后调节胆固醇和脂肪酸代谢。 miR-33a/b促进细胞内脂质沉积。在新近的动物实验研究中表明抑制这些小干扰RNA对脂蛋白代谢的调节有很显著的影响，包括增加血浆中高密度脂蛋白（HDL）和减少极低密度脂蛋白（VLDL）中甘油三酯的代谢。这些新的发现支持了microRNA拮抗剂在治疗血脂异常、动脉粥样硬化和相关代谢疾病中的潜在作用。 　　【关键词】 小RNA 脂肪代谢 高密度脂蛋白 甘油三酯 　　【中图分类号】R589.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）08-0138-02 　　脂质代谢异常可引起动脉粥样硬化、冠心病、肥胖症等多种与代谢相关的疾病，严重威胁人类健康。近期研究发现，microRNA参与上述多种病理过程的调控。本文综述了近些年来microRNA对脂质代谢调控方面的研究进展，并对其在治疗中的潜在作用进行了展望。 　　1. microRNA的结构与作用机制 　　microRNA是一类大小约18-22个碱基的单链小分子RNA，是由具有发夹结构的约70-90个碱基的单链RNA前体经过Dicer酶加工后生成。microRNA在真核基因表达调控中有着广泛的作用。尽管有一部分在所有细胞的各个阶段中均有表达， 但是大多数microRNA的表达水平在不同组织、 不同发育阶段具有其特异性。microRNA作用于目的基因的方式与两者的配对程度有关：成熟的microRNA通过Watson-Crick碱基配对识别并结合靶标 mRNA的 3rsquo;UTR、5rsquo;UTR 或编码蛋白外显子区域。microRNA 的负调控机制与靶标 mRNA 的3rsquo; UTR 互补程度密切相关，主要分三种：第一种两者完全或近乎完全互补，直接降解靶标 mRNA；第二种允许一定的错配，起封闭靶标 mRNA，抑制蛋白质翻译的作用；第三种比较特殊，两种方式共同发挥作用[1]。 　　2.microRNA对脂质代谢的影响 　　一个单个的microRNA能够调节多个靶基因的表达，因此，microRNA被认为在许多的生物进程中起着很重要的作用，包括：免疫应答、发育、干细胞分化、脂质代谢。在近期的研究中发现两个固有的microRNA，即miR-33a/b，与类固醇调节元件结合蛋白基因（SREBPs）一起，在脂质代谢中起着很重要的作用。表达miR-33a/b的基因嵌于在这些基因中，当SREBP开始转录时，miR-33a和miR-33b在宿主基因中也跟着表达，即miR-33a和miR-33b在宿主基因中的表达与SREBP呈正相关[2]，并且与参与胆固醇输出/HDL合成相关的基因即三磷酸腺苷结合盒转运体（ABCA1）、三磷酸腺苷结合盒转运体 G1（ABCG1）、尼曼匹克蛋白1型（NPC1）；脂肪酸氧化相关的基因即羟烷基辅酶 A 脱氢酶 B (HADHB)、肉碱 O 辛基转移酶（CROT）、如肉毒碱棕榈酰转移酶酶（CPT1a)；极低密度脂蛋白甘油三酯代谢相关的基因即磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPKa）、类固醇调节元件结合蛋白基因（SREBP1）这三种基因的相互调节，共同维持细胞内的胆固醇和脂肪酸的水平。研究表明细胞内的胆固醇和脂肪酸的水平与这些脂质相关的基因表达基本相一致。 　　2.1 miR-33对参与胆固醇输出/HDL合成相关的基因的影响 　　miR-33a与ABCA1 和 ABCG1的表达呈负相关。三磷酸腺苷结合盒转运体A1（ABCA1）可促进胆固醇流出及高密度脂蛋白(HDL)生成。miR-33a与ABCA1 3rsquo;UTR 有3个结合位点，突变其中任何一个位点，ABCA1表达上调，细胞内的胆固醇流出增加。ABCA1是一种整合膜蛋白，以ATP为能源促进细胞内游离胆固醇和磷脂结合到细胞膜表面贫脂的载脂蛋白A-I(apoA-I)，在RCT和HDL生成的起始过程中起关键作用，被称为 RCT 的守门人。研究显示ABCA1 在巨噬细胞胆固醇流出过程中发挥重要作用。在细胞中 miR-33a 靶向结合ABCA1，沉默其