分子靶向治疗治疗概论.pptVIP

恶性肿瘤的分子靶向治疗 中南大学湘雅医院肿瘤科 黄进 恶性肿瘤发生机制 恶性肿瘤发生机制 恶性肿瘤发生机制 恶性肿瘤发生机制 恶性肿瘤发生机制 何谓肿瘤分子靶向治疗？ Molecular Targeted Therapy 利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异，采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点，特异性的抑制肿瘤细胞的生长，促使肿瘤细胞凋亡。 何谓肿瘤分子靶向治疗？ 是指“针对参与肿瘤细胞发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段”。 其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或细胞内传导通道中的重要的酶或蛋白质。 广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移、全身转移等过程的、从DNA到蛋白/酶水平的任何亚细胞分子。 恶性肿瘤发生机制 何谓肿瘤分子靶向治疗？ 何谓肿瘤分子靶向治疗？ 具有调节作用和细胞稳定作用。 临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）。 毒性作用与细胞毒药物有很大区别。 直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性。 与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效 肿瘤分子靶向治疗的分类 按分子大小分类 小分子靶向药物 大分子靶向药物 按作用机制分类 激酶阻断靶向治疗（TKI） 抗肿瘤新生血管靶向治疗 放射免疫靶向治疗 凋亡激动靶向治疗 …… 肿瘤分子靶向治疗的分类 与大分子靶向药物相比，小分子化合物的优势在于分子量小，可口服给药，并且易于化学合成，生产成本比较低廉；缺点在于其半衰期只有几小时，需每天服用。 大分子靶向药物也有其自身优势，例如对肿瘤的靶向性强、半衰期长等，大分子靶向药物的半衰期一般达数天至数周，一般每1～4周给药1次。 肿瘤分子靶向治疗的作用机制 肿瘤分子靶向治疗 EGFR的信号通路 EGFR为靶点的药物机理 EGFR为靶点的药物机理 EGFR在人类癌症中所扮演的角色 EGFR调节肿瘤细胞的细胞周期进程、修复和存活，并与肿瘤转移有关。 特定的配体（如EGF、TGF-α）与EGFR结合后可激活受体并触发信号传导级联反应从而影响细胞增殖。 许多人类癌症的癌细胞表面表达EGFR。 阻断EGFR可能抑制EGFR表达阳性肿瘤的生长或进展。 酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs） 吉非替尼（Gefitinib，ZD 1839） 厄洛替尼（Erlotinib, OSI-774) 苯胺喹唑啉化合物，是一种小分子TKIs，与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号传导通路。 酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs） 吉非替尼（Gefitinib，ZD 1839） 厄洛替尼（Erlotinib, OSI-774) 适应症：晚期EGFR突变型的非小细胞肺癌患者，一线化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者。 用法：吉非替尼 每日250mg直至病情进展，厄洛替尼，每日150mg直至病情进展。 副作用：较少，较常见的为皮疹，极少数病人有消化道反应。 抗EGFR的单克隆抗体 西妥昔单抗（Cetuximab IMC-C225) 是一种EGFR Ig G1单克隆抗体,为人和鼠EGFR单克隆抗体的嵌合体。与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。 抗EGFR的单克隆抗体 西妥昔单抗（Cetuximab IMC-C225) 适应症：KRAS基因野生型的复发转移的晚期结直肠癌联合化疗。联合化疗一线治疗晚期头颈部鳞癌。在肺癌、胃癌、食道癌等肿瘤中也有一定的疗效。 用法：首次剂量为400mg/m2，后每周250mg/m2，至少连续应用八周，建议直至病情进展。用药前需常规抗过敏治疗。 副作用：较少，过敏、少数患者出现皮疹，极少数患者有血象影响、消化道反应。 抗EGFR的单克隆抗体 帕尼单抗 (panitumumab、Vectibix) 是第一个完全人源化单克隆抗体，其靶向作用于表皮生长因子受体（EGFR）  抗EGFR的单克隆抗体 帕尼单抗 (panitumumab、Vectibi