3-氰基喹啉类细胞表皮生长因子抑制剂中间体的合成.docVIP

精品论文 参考文献 3-氰基喹啉类细胞表皮生长因子抑制剂中间体的合成 张学谦 于丽娜 （沈阳市苏家屯区中医医院药剂科 110101） 【摘要】目的：设计并合成3-氰基喹啉类细胞表皮抑制剂中间体。方法：以对羟基苯甲酸甲酯为起始原料经多步反应合成3-氰基喹啉类细胞表皮抑制剂中间体。运用1H-NMR和MS法对合成的3-氰基喹啉类细胞表皮抑制剂中间体进行结构确证。结果：合成了3-氰基喹啉类细胞表皮抑制剂及数十种合成中间体，1H-NMR和MS法对3-氰基喹啉类细胞表皮抑制剂中间体进行了结构确认。结论：此方法简便，结果准确，适用于实验室和工业生产。 【关键词】3-氰基喹啉类细胞表皮抑制剂 合成 1H-NMR MS法 【中图分类号】R914 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）09-0101-03 目前，临床上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类抗肿瘤药物都是以破坏DNA结构和功能；干扰DNA合成；抗有丝分裂，影响蛋白质合成为主。并且具有难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药等缺点。这些药物在发挥抗肿瘤活性的同时，对人体正常细胞也会造成损伤，因而带来相当大的毒副作用[1][18]。 随着分子生物学及相关学科的迅猛发展，人们逐渐意识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。因此以信号转导作为新的作用靶点，来抑制肿瘤细胞的生长分化，从而达到治疗目的[2]。细胞表皮生长因子抑制剂因此就成为研究的热点，而以3-氰基喹啉为母核结构的细胞表皮因子抑制剂具有良好的抗肿瘤活性而且毒副作用小，其中HKI-272是美国Wyeth公司开发的不可逆抑制HER-2酪氨酸激酶的氰基喹啉类化合物，口服有活性。但是目前HKI-272合成的中间体的合成路线中，反应条件要求苛刻，后处理比较复杂，一些反应所需的合成试剂昂贵，而且某些步骤产生的中间体对生产操作者产生不良影响[3][20]。因此，寻找HKI的相对简便易行的合成方法在HKI-272的合成上成为当前药物合成 人员的一种迫切的需要。这也使得我们有必要去研究开发一种新的更简便的HKI合成路线，并且在完成该HKI的合成基础上对于其合成路线和方法进行进一步的优化，使HKI的合成更适合工业化生产。通过参考大量文献资料及尝试最终确定其合成总路线为： 将0.2gRaney-Ni用甲醇洗2次后加入甲醇10ml，投入3-硝基4-羟基-苯甲酸甲酯1.0g。TLC跟踪反应。在氢气及室温条件下反应24个小时（反应进行到12个小时反应液由黄色变为绿色）。TLC显示反应完全[4][5]。 将上述反应液过滤除去反应催化剂Raney-Ni，再旋蒸除去反应溶剂甲醇，在40度下常压干燥得到褐色固体0.845g，产率为89.6%。 1.3 3-乙酰氨基4-羟基-苯甲酸甲酯的合成 在氮气的保护下将0.845g的3-氨基4-羟基-苯甲酸甲酯溶于8mlAcOH中加热至60度，在60 度下搅拌15分钟，滴加乙酸酐和乙酸的混合溶液20ml（各10ml）,15分钟滴加完。TLC跟踪反应。在60度下搅拌反应45分钟TLC显示反应完全[6]。 将上述反应液到入100ml的冰水中，静置一小时后抽滤，水洗3次[13][14]，40度下恒温干燥的红粽色粉末0.961g, 产率为90.1%。 1.4 3-乙酰氨基4-乙氧基-苯甲酸甲酯的合成 图3 3-乙酰氨基4-乙氧基-苯甲酸甲酯的MS图 Fig.3 the MS of 3-acetaminophen-4-ethoxy-methyl benzoate 1.5 3-乙酰氨基4-乙氧基-6硝基-苯甲酸甲酯的合成 将硝酸10ml置于冰水中待反应液温度降至5度以下加入3-乙酰氨基4-乙醚基-苯甲酸甲酯0.574g搅拌，待全溶后撤去冰水浴，TLC跟踪反应，室温搅拌1小时后，TLC显示反应完全[9][10]。 图5 3-乙酰氨基4-乙氧基-6硝基-苯甲酸甲酯的MS图 Fig.5 the MS of 3-acetaminophen-4-ethoxy-6-nitro-methyl benzoate 2 结果与结论 2.1 合成了多个3-氰基喹啉细胞表皮生长因子抑制剂的合成中间体，其结构得到了1H-NMR和MS的确证，而且这些化合物 都为新化合物。