医学苯丙酮尿症的筛查和治疗进展.doc

苯丙酮尿症的筛查和治疗进展 作者：姜 曌，邓艳春，张国锋，王丙聚，秦晓琴 【关键词】 苯丙氨酸;苯丙酮尿症;四氢生物蝶呤 苯丙酮尿症是最常见的氨基酸代谢遗传性疾病之一，是为数不多的可治性、遗传性、代谢性疾病，能通过限制苯丙氨酸的摄入量进行治疗。本文对苯丙酮尿症的筛查及治疗情况进行回顾和综述，以期提高此病的诊断率，使患有苯丙酮尿症及高苯丙氨酸血症的患者能从早期治疗中获益。 　　1 苯丙酮尿症的发病机理 　　苯丙酮尿症(Phenylketonuria，PKU)属常染色体隐性遗传病，系因苯丙氨酸羟化酶(Phenylketonuria hydrox-2-lase，PAH)基因突变，导致PAH活性降低或丧失，苯丙氨酸(Phenylalanine，Phe)在肝脏中代谢紊乱所致。正常情况下苯丙氨酸代谢的主要途径是通过肝细胞中PAH转化为酪氨酸，以合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等。PKU患者由于缺乏PAH，Phe不能羟化为酪氨酸，而循另一条代谢通路，即Phe与α-酮戊二酸进行转氨基作用生成苯丙酮酸，大量的苯丙酮酸在血液与组织中堆积并排泄于尿液中，形成PKU。截止2003年，已有超过400种不同位点的PAH基因突变被证实，其中仅在欧洲就有29种典型的PAH基因突变类型，且分布呈地区性[1]。我国学者对北京地区PKU患儿的PAH基因突变的研究提示常见的突变有R243Q/EX6-96Agt;G/Y356X等[2]。目前认为我国北方PAH基因突变的类型与亚洲其他地区相似，但与欧洲人群有明显的差异[3]。Phe转化为酪氨酸的过程中除需PAH外，还必须有四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)作为辅酶参与。人体内的BH4是由鸟苷三磷酸(guanosine triphosphate，GTP)，经过鸟苷三磷酸环化水合酶(guanosine triphosphate cyclohydrase，GTP-CH)、6-丙酮酸四氢蝶呤合成酶(6-pyruvic acid tetrahydrobiopterin synthetase，PTPS)和二氢生物蝶呤还原酶(dihydrobiopterin reductases，DHPR)等一系列酶的催化而合成，PAH、GTP-CH、DHPR三种酶的编码基因分别定位于12q24.1、14q11，4p15.1-p16.1;而对PTPS编码基因的研究尚在进行中，上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的活性缺陷，致使苯丙氨酸发生异常累积，亦可发生PKU。 　　2 PKU的临床表现 　　2.1 智力低下 智力低下是本病的最主要表现。患儿出生时正常，生后数月出现呕吐、易激惹、生长迟缓等现象，未经治疗者在4～9个月就出现明显的智能发育落后，语言发育障碍尤甚。半岁以内智商多在90左右，半岁后迅速降低，1岁后在50左右，3岁后在40左右。智力低下的程度不同，约60%属于重型低下(IQlt;50)，余为中、轻型，仅有1%～4%的病例智力接近于正常(IQ≥80)。 　　2.2 惊厥 约1/4患儿有癫痫发作，常在生后18个月发作，多见于有严重智力低下者。发作类型可为婴儿痉挛、全身强直阵挛发作或部分性发作。约80%的患儿有脑电图异常。癫痫发作可随年龄的增长逐渐减轻或自动停止，有的变换发作形式。 　　2.3 神经、精神症状 常见精神行为异常，如兴奋不安、多动攻击性行为或孤独样行为。神经系统体征不多见，约1/3患儿有不典型体征，如肌张力增加、步态异常、腱反射亢进、手部轻微震颤、肢体的重复动作等，严重的可出现脑性瘫痪。 　　2.4 色素脱失症 约90%的患儿表现毛发变红、皮肤发白、虹膜色浅，但不像白化症出生时就存在，一般是出生后至半岁左右逐渐显著，1岁左右毛发呈黄色或金发，色素缺乏的程度也不像白化症那样完全。 　　2.5 其他症状 约1/3患儿皮肤干燥，易生湿疹，且对一般治发无效。患儿有特殊的发霉样气味或鼠尿味。值得指出的是，PKU患者往往同时出现上述几个症状，与其他神经系统疾病容易混淆。夏静[4]等报道1例PKU患儿1岁后出现皮肤、毛发异常，智力发育迟缓，误诊为脑性瘫痪。Guillemette Jousserand等报道一例54岁的PKU患者表现出鼠尿样气味、四肢麻痹，轻度瘫痪并伴有认知缺损等症状[5]。可见上述症状也不仅局限于婴幼儿。 　　3 PKU的临床筛查与检验 　　因PKU患儿在2个月内没有明显症状，当临床症状明显时婴儿的智力发育等已受到不可逆的损伤，且与其他神经系统疾病的症状容易混淆，所以加强PKU的临床筛查和检验就显得尤为重要。《新生儿疾病筛查管理办法》(卫生部令第64号)将PKU的筛查立为新生儿必须筛查的遗传代谢病之一。目前国内针对PKU的筛查检验方法主要有：(1)化学荧光分析法。婴儿出生72h后吃饱高蛋白奶6次以