上皮-间质转化及其在肺纤维化中的作用.docVIP

精品论文 参考文献 上皮-间质转化及其在肺纤维化中的作用 季雨 卢国勋 戴岳(通讯作者) （中国药科大学 江苏南京 210009） 【摘要】 上皮-间质转化（EMT）是指上皮细胞向间充质细胞转化的生物学过程。在肺纤维化中，肺上皮细胞经EMT转化为成纤维细胞和肌成纤维细胞，促进病程的发展。 【关键词】上皮-间质转化 转化生长因子-beta; 肺纤维化 【中图分类号】R36 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）17-0372-01 EMT是指上皮细胞向间充质细胞发生转化的现象。其主要特点包括：1）细胞间紧密连接消失；2）上皮细胞标志蛋白缺失，间充质细胞标志蛋白的获得；3）细胞功能的改变[1]。 1 EMT的分类 近年来，随着对EMT的深入研究，人们将EMT分为3种类型：在胚胎形成早起和器官发育阶段，上胚层细胞发生EMT，促进器官形成，这种EMT被称为I型EMT；在器官纤维化过程中，巨噬细胞释放大量的细胞因子，促进上皮细胞发生EMT，最终导致器官纤维化，和I型EMT相比，这种EMT发生在器官纤维化过程中，称为II型EMT；而III型EMT主要发生在肿瘤的形成和转移过程中，恶性肿瘤细胞通过EMT获得迁移和侵袭的能力，进而进入血管和淋巴管进行转移[2]。 2 EMT的发生机制 TGF-beta;是EMT发生的重要诱导因子之一，TGF-beta;信号转导通路是一个非常复杂的网络，主要包括：Smads依赖通路和非Smads依赖通路。 2.1 Smads依赖通路 TGF-beta;首先与TGF-beta; II型受体（Tbeta;RII）结合形成复合物，导致后者构型发生改变，被TGF-beta; I型受体（Tbeta;RI）识别并结合，形成三聚体。被Tbeta;RII磷酸化的Tbeta;RI启动细胞内信号转导，调节EMT相关转录因子的表达。文献报道，阻断Tbeta;RI能够阻断TGF-beta;诱导EMT的发生[3]。表明TGF-beta;/Smads通路在EMT中发挥重要的调节作用。 2.2 非Smads依赖通路 在EMT中，TGF-beta;与其受体结合后，可活化PI3K/Akt通路和MAPKs通路，调节转录因子Snail的表达，导致E-钙粘素的缺失，由于该过程的发生不通过Smads，因此被称为非Smads依赖性途径。阻断PI3K/Akt通路???够抑制肝癌细胞中EMT的发生[4]，即非Smads依赖通路亦参与调节EMT过程。 2.3 转录因子 E-钙粘素缺失是EMT发生的最初事件，Snail、Slug、ZEB1、ZEB2和Twist等转录因子与E-钙粘素的缺失密切相关。 Snail和Slug的蛋白结构高度相似，其蛋白C端可直接与E-钙粘素的启动子E-box上特定片段结合，从而抑制E-钙粘素的表达。TGF-beta;通过激活Smad3磷酸化直接调控Snail和Slug的表达。 ZEB1和ZEB2同属于锌指蛋白类的转录因子，是E-钙粘素转录抑制因子，他们与Smad3相互作用，共同抑制E-钙粘素的基因表达。 在EMT中，TGF-beta;能够上调ZEB的含量，后者与Smad3相互作用，促进EMT的发生。 Twist属于bHLH家族，在EMT中，Twist亦能够抑制E-钙粘素的表达，且上调纤连蛋白和N-钙粘蛋白的表达。值得注意的是，该过程的发生并不依赖于Snail。 3 EMT在肺纤维化中的作用 3.1 肺纤维化简介 肺纤维化是多种间质性肺病的最终病理改变，其特征包括长期弥漫性肺泡炎、胞外基质（ECM）沉积过多并逐渐取代正常肺组织，最终造成肺功能障碍。目前，全球肺纤维化的发病率约为4.6-16.3：100000，中老年患者较多，平均存活时间为3-5年，严重危害人类的健康和生存。 3.2 肺纤维化的病理机制 吸烟、粉尘、药物、化学制剂等多种因素均可诱导肺纤维化的发生，尽管其详细的病理机制尚不清楚，但ECM的异常积聚被认为是其主要病理特征，其中胶原是ECM中最重要的组分。在肺纤维化状态下，胶原的代谢紊乱，造成ECM的过度沉积。 3.3 EMT在肺纤维化中的作用 在肺纤维化中，胶原主要由成纤维细胞和肌成纤维细胞产生。起初人们认为，这两种细胞是由肺组织中活化的间充质细