冻干工艺配制过滤系统设计的用户需求.doc

冻干工艺配制过滤系统设计的用户需求（URS） ? 　　用户需求（URS）是制药工程和设备（系统）设计选择的重要技术文件，为特定的小瓶冻干药品生产工艺使用的工程（设备/系统）编写用户需求（URS）是冻干制药工程实施过程中的重要步骤。本文因篇幅所限，仅将冻干工艺中的配制过滤系统设计用户需求（URS）考虑的内容作介绍。 1??? 冻干制剂药品工艺流程 　　一个典型的冻干药品的生产工艺过程由外包装处理、洗瓶、药液配制、胶塞处理、工具、器械灭菌、铝盖处理、无菌灌装、半上塞、冻干、全上塞、轧盖、灯检、贴签、包装等工序组成，工艺流程如图1所示。 2??? 称量工艺技术与质量控制需求 2.1??? 原、辅料的称量　　原、辅料的称量通常在冻干生产线的洁净称量室内进行。称量中，按照药品处方和生产批量的大小，选择适当称量精度的计量装置分别对不同药物原料和辅料或冻干赋型剂进行称量配伍。原辅料称量室是应防止人为差错的首要地方，位置在配料室附近，设置固定的称量室是防止差错。　　溶液配制操作前，操作人员应先对原辅料、名称、批号、化验报告进行核对，检查其外观质量，再按处方称取原料，然后进行配制操作，溶液在供灌装前进行除菌过滤，过滤完后再次对过滤器进行完整性试验，完整性试验合格后滤液才能够投入使用。2.2??? 称量室和称量过程的管理　　（1）冻干药品生产中，原辅料使用的称量室内环境要求具有动态10 000级的空气洁净度，原料、辅料或赋型剂进入称量室以前，应对其原有的外包装进行清洁处理，并对用于盛放称量后的原、辅料的容器或器具采用工艺用水清洁干燥处理；　　（2）原料采用无菌制剂适用的注射级产品；　　（3）原、辅料和赋型剂物料的称量计量器具要具有与药品批量相适应的计量精度；　　（4）原、辅料和赋型剂的称量应依据批生产指令进行，批生产指令中应包括品名、批号、称取数量；　　（5）称量的物料名称必须标示在容器上，并按照称量的SOP妥善保存。2.3??? 称量器具的管理　　（1）一般情况下，物料的称量可使用电子天平、普通天平、台称等，称量用计量器具应具有满足药品生产的精度和量程；　　（2）计量器具应方便校验和清洁。例如，药液贮罐采用落地称量的计量台称（地磅），不应防碍洁净室内的清洁消毒。称量用的计量器具每年应有具有法定资格的部门校验一次，还应建立日常自己校验的规定。2.4??? 称量的环境管理　　（1）在这个区域内完成活性药物和辅料的称量，并对污染较大的辅料（如活性炭等）进行控制处理，通常设置专门的活性炭处理装置。　　（2）称量是粉尘散发较严重的场所，故布置中要加强除尘措施。这个岗位尽可能采用独立小空间，有利于排风和除尘的高效率，也有利于不同品种原料的加工和称量。在称量室的空调系统设计中特别要注意保持负压状态。3??? 药液配制工艺技术、质量控制与工艺单元设置需求 　　药液的配制工艺过程是，将药品的主药和辅料称量后溶解在适当的溶剂中，使其完全溶解。配制用的溶剂通常为水或含有部分有机溶剂的混合液。3.1??? 药液配制的原理和步骤　　药液配制是将单组分或多组分的固体或液体药物，按照药物处方的要求均匀地溶解混合在液体中。　　药液的配制步骤是在水或含有部分有机溶剂的混合液中，将主药完全溶解，通常需要辅之于搅拌，然后检测后调整溶液的药物含量和其他理化指标后待滤。3.2??? 溶解配制装置　　配制药液所需容器、管道均采用316L不锈钢材料制造，表面粗糙度应尽量小（如Ra＜0.45 μm），便于清洗处理。配制药液所需容器、管道类必须进行清洁和蒸汽灭菌，配制容器上的计量器具（温度计、压力计、液位计等）必须耐高温和耐腐蚀。3.3??? 影响药液配制的主要因素　　（1）药液的配制不仅对药物制剂是重要的而且和冻干工艺有关。例如，在低温下产品的低温热性能的偏差是和配方的变动直接有关。又例如，配制之前工艺水温的升高可能会引起水中聚团大小在分布上的变化，因而导致药液性质缺乏恒定性。　　（2）除了温度之外，配制过程中引起偏差的主要原因包括主药成分和辅料的浓度、最后成品的pH和调整所用的材料性质和数量以及配制期间溶液上方的气体的性质和压力、药液配制混和期间的热辐射能量、药液混合容器的材料成分以及药液配制时间等等。　　（3）配制是处于冻干产品的关键性地位，因此确定配方中的关键参数是极其重要的，参数的数量和配制工艺的实质和置信度的期望值有关。　　（4）需注意，溶配药液所需容器、管道类必须进行清洁和蒸汽灭菌。3.4??? 药液配制过程中管理确认的内容　　配制过程中，针对不同药物的特殊要求，需要对溶解配制罐的各种参数进行调节控制：　　（1）温度进行调节（工艺用水温度、冷却水温度，药液温度等）；