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抗寄生虫药物研究进展 豌寄弱钧 薛飞群 中国农业科学院上海兽医研究所农业部动物寄生虫学重点开放实验室上海200232 一 ,抗寄生虫药物概述 (一)抗寄生虫药物发展历史回顾 远在2000多年前,我国的第一部 本草神农本草经》共列了30多种驱 虫药物,常山冶疟及楝实,雷丸,贯 众等成为世界上最早记载驱(杀)虫 药物.芜荑,茱萸,石榴根,狼牙, 槟榔,南瓜子,榧子等驱虫药至今仍 在使用. 17世纪30年代,西班牙人在秘 鲁发现金鸡钠(cinchona)树皮能治 疗疟疾,这为抗寄生虫药物向现代药 物学发展打开了一扇窗户.1820年分 离出金鸡钠树皮的主要生物碱一奎宁 (quinine),在近两个世纪中奎宁在为 治疗和预防疟疾中发挥了重要作用. 1944年化学合成的奎宁成功,达与磺 胺等近代化学合成药物一起揭开了抗 寄生虫药物的新时代. (二)化学合成药物成为抗寄 生虫药物主流1925年,扑疟喹啉 (plasmochin)开辟了疟疾化学治疗的 新纪元,随着奎宁,磺胺等化学合成 抗寄生虫药物的出现,化学合成抗寄 生虫药物成为化学治疗药物中发展最 早的一类. 随着新技术和方法的应用,抗寄 生虫病药物不断更新,化学合成及半 合成药物成为抗寄生虫药物主流和研 究方向. (三)抗寄生虫药物的作用机制 人们越来越关注抗寄生虫药物的作用 机制,以期望能通过机制的研究为安 全性和新药的开发提供捷径.现有的 抗寄生虫药物机制如下表1. (四)理想的抗寄生虫药物M前 一 般认为理想的抗寄生虫药物是:无 毒,副作用;广谱高效;价格低廉, 使用方便;不影响机体免疫力;药物 及代谢产物不污染环境.对于食品动 物用抗寄生虫药还要求无残留. (五)广泛应用的动物抗寄生虫 药物M前广泛应用的动物抗寄生虫 药如:吡喹酮(praziquante1)已作为 广谱杀吸虫,绦虫药物;苯并咪唑类 药物如阿苯达唑(albendazole),甲 苯达唑(menbendazole)为高效,安 全的抗肠道蠕虫的药物;地克株利 (diclarzuil)是M前活性最高的抗寄生 虫药物,用于治疗鸡球虫1mg/kg有 良效;伊维菌素(ivermectin)具有高 效,低毒,抗虫谱广等特 点,是继苯并咪唑类抗蠕 虫药后的另一种具有开发 前景的药物. (六)抗寄生虫药物 的成就近百年来,动 物抗寄生虫药物不仅消 灭畜禽体内的寄生虫, 减少由这些寄生虫引起 的发病率,降低饲养成本,提高饲料 报酬,还有效的消灭了传染源,切断 了传播途径.在预防寄生虫感染,在 寄生虫病的防治工作中起到重要的作 用. M前,抗寄生虫疫苗由于种种原 因,还很难在临床上发挥作用,在相 当长一段时期内,化疗药物仍将是治 疗畜禽(人)寄生虫的主要手段. (七)抗寄生虫药物仍是重要的 动物保健品美国农业部估计,寄生 虫病造成的经济损失约占畜牧业总产 值的8.3%;澳大利亚养羊业中90% 的疾病由线虫引起,而每年的经济损 失和防治费用高达3亿多美元.1999 年,国际兽医局的调查发现,蠕虫在 全世界范围内已成为头号动物疾病. 在我国,新疆放牧牛羊线虫感染率接 近100%,其中30%感染严重,死亡 率达2%,经济损失每年约1.2亿元 人民币.由此看出,当今世界动物寄 生虫病仍然严重,对抗寄生虫药物的 表1抗寄生虫药物的作用机制 药物作用靶标 磺胺类与砜类 甲硝唑一j 喹啉类药物 吡喹酮 4一氨基喹啉类 抗叶酸代谢 影响能量转换篓 抑制蛋白质合成 改变生物膜功能或结构 抑制核酸合成 苯并咪唑类篓干扰微管的功能j ?_日新闻热线(010)日77653曰5转13订阅服务(01017投稿信箱5k己口口7@己6].net 需求仍很大. (八)现在制药工业的瓶颈相 对于寄生虫病的严重性和抗寄生虫 病药物的广阔市场,当今的抗寄生 虫新药物开发却很少,能上市销售 的更少.这主要是面临三个瓶颈问 题:一是缺乏新的相关药物作用靶 标指导新药开发;二是市场需要没 有严重副作用,良好的药代动力学 性质,易合成,低成本的高质量化 合物;三是耐药性发展速度及抗寄 生虫药物开发速度快. (九)新的抗寄生虫药物来源当 今抗寄生虫新药开发的手段主要是: ①化学合成药物.通过前体药物的筛 选,或结合构效关系的研究进行新结 构化学实体药物的创制是一条必由 之路,如正在开发的新药硝唑尼特, Ponazuril等.②开发新型抗生素.主 要利用现代生物技术开发新型杂合抗 生素;激活抗生素产生菌的沉默基因 生产新的抗生素;改善原有抗生素的 结构开发新的半合成抗生素.如正在 开发的新药Spinosyns,Nodulisporic acid(NsA)等.③利用基因工程开发 基因工程药物. 二,抗寄生虫药物研发面 临的挑战 (一)兽医寄生虫重要性下降当 今抗寄生虫药