磺脲类药物的同与不同.pptx

SACN.GLI.17.04.1686磺脲类药物的同与不同深圳市西丽人民医院内分泌科孙艳主要内容1磺脲类药物的共性应用历史悠久降糖疗效强2磺脲类药物的差异性作用机制方面降糖疗效方面安全性方面三代磺脲类药物陆续上市1955年，第一个磺脲类降糖药甲苯磺丁脲在美国被应用于临床1995年，第三代磺脲类降糖药格列美脲在美国上市第一代第二代第三代1955195719631969197319791995格列美脲格列吡嗪 氯磺丙脲格列本脲甲磺丁脲醋磺己脲格列齐特三代磺脲类药物上市时间Feldman JM. Pharmacotherapy 1985, 5(2):43-62.Ahmed AM, et al. Saudi Med J 200,23(4):373-378. ThulePM, et al. Curr Diab Rep 2014, 14(4):473. 三代磺脲类药物分子结构的不断优化第一代磺脲类甲磺丁脲氯磺丙脲第二代磺脲类格列本脲格列吡嗪格列喹酮格列齐特第三代磺脲类格列美脲* 磺酰脲基团：磺脲类药物的基本结构# 苯甲酰胺基团：仅存在于格列美脲，格列本脲*# #Mehanna A. Future Med Chem 2013, 5(4):411-430.苯甲酰胺基团的引入增强磺脲类与受体亲和性与仅存在磺酰脲基团的药物相比，苯甲酰胺基团的引入使得SU与磺脲受体（SUR1）存在磺酰脲基团和苯甲酰胺基团两个结合位点，从而与SUR1有高亲和性BSS磺酰脲基团，如甲磺丁脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特Kir6.2SUR1SB磺酰脲基团和苯甲酰胺基团，如格列本脲、格列美脲Kir6.2SUR1BSAshcroft FM, et al. Diabetologia 1999,42(8):903-919.磺脲类药物是公认的一类强效口服降糖药口服降糖药种类单药治疗降低HbA1c比率胰岛素促泌剂磺脲类1-2%格列奈类0.5-1%二甲双胍1-2%α-糖苷酶抑制剂0.5-0.8%DPP-4抑制剂0.5-0.8%噻唑烷二酮类0.5–1.4%Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009; 32(1): 193-203.主要内容1磺脲类药物的共性应用历史悠久降糖疗效较强2磺脲类药物的差异性作用机制方面降糖疗效方面安全性方面格列美脲—三代磺脲 双重作用机制促泌增敏 双管齐下格列美脲双重作用机制三代磺脲格列美脲通过独特的不依赖于胰岛素受体的旁路激活途径，具有胰外作用机制，改善胰岛素抵抗葡萄糖葡萄糖胰岛素受体DIG区细胞膜格列美脲胰岛素GPI-PLC蛋白胰岛素受体底物磷酸化PPnon-RTK磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶BIRSIRS糖原合成酶激酶-3GSK-3βGSK-3βPKBPKBPI3KPI3K脂肪合成糖原合成脂肪合成糖原合成GLUT4转位至细胞膜Müeller G, et al. Mol Med 2000,6(11):907-933.10080604020格列美脲结合和解离的速度显著优于传统磺脲格列美脲与结合受体的解离速度比格列本脲快8-9倍，低血糖更少格列美脲与受体的结合速度比格列本脲快2.5-3倍，更快起效3H磺脲类与 β细胞的结合动力学3H磺脲类与 β细胞的解离动力学快速结合、快速起效快速解离、低血糖少10080结合的 3H磺脲类 (最大 % )结合的 3H 磺脲类 (%)604020051015 2025304045 分钟0102030 405060708090 分钟35格列本脲格列美脲 格列美脲 格列本脲一项体外实验，分析3H标记的磺脲类与体外培养的大鼠胰岛β细胞的结合和解离速度，以明确格列美脲和格列本脲与受体结合和解离的不同Müller G, et al. Biochim Biophys Acta 1994,1191(2):267-277.三代磺脲格列美脲血糖依赖性促进胰岛素分泌，葡萄糖浓度高时促分泌作用显著； 葡萄糖浓度低时，促分泌作用未显著增加当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着格列美脲浓度的增加而显著增加胰岛素分泌量(μU/islet/45min)葡萄糖浓度(mmol/L)格列美脲浓度(μmol/L)Del Guerra S, et al. Acta Diabetol 2000,37(3):139-141.格列美脲节省内源性胰岛素有助于减少低血糖风险和体重影响磺脲导致低血糖和体重增加的根本原因是增加了胰岛素分泌格列美脲改善胰岛素抵抗，节省内源性胰岛素分泌，从而降低低血糖风险和体重影响格列美脲改善胰岛素抵抗节约内源性胰岛素更少影响体重更少低血糖Wu GT, et al. Chin Med Sci J 2007, 22(3):162-168荟萃分析显示-DPP-4抑制剂疗效优于二代磺脲类一项Meta分析显示，与第二代磺脲类（