血管新生.pptVIP

实验 Bimbrone等在动物模型中观察到瘤栓中恶性瘤 细胞在对宿主周围毛细血管浸润性生长的无血管阶 段中，瘤细胞生长缓慢，称之为静止状态或休眠状 态（dormancy state）。当有新生毛细血管 从宿 主小静脉壁长入肿瘤组织时，中瘤细胞的生长就加 快。 肿瘤的转移必须有以下2个条件： 血管内皮细胞分泌的胶原酶和纤溶酶原激活因子使肿瘤细胞从肿瘤组织中脱落； 新生血管基底膜不完整，中瘤细胞可通透，并比成熟正常毛细血管更易接受肿瘤细胞，从而为肿瘤细胞的转移提供途径。 实验 利用抗血管内皮某些成分的单抗（如抗CD31、CD34抗原的抗体）染色表明：血管新生主要发生在肿瘤原位或转移病灶的周边部位，对转移病灶计数或对血管密度分级发现血管生成与乳癌的转移呈正相关。检测血管密度可作为乳癌、黑色素瘤、头颈部肿瘤及其他多种肿瘤预后的一个独立标志。 肿瘤的生长大致可分为2个时期 血管前期（prevascular phase），为无血管生长期，肿瘤增殖到大约2mm。 血管期（vascular phase），以肿瘤组织中的毛细血管进行性生长为标志。 肿瘤组织中的血管是由邻近组织中小血管壁芽生并向肿瘤组织内生长成熟的。此过程可分为4个期： 血管生长形成期 肿瘤组织启动促进血管形成的遗传信息进行表达。通过调节促进或抑制血管新生物质的含量，诱导新血管的生成。 内皮细胞和周细胞均含有形成血管腔隙并分支连接成毛细血管网的遗传信息。 2)基底膜降解期 由周围细胞产生的胶原酶和纤溶酶原激活物降解母血管的基底膜和局部基质,使母血管管腔扩张,为内皮细胞迁移提供条件. 3)内皮细胞迁移期 在血管生长因子作用方向上,内皮细胞发生趋化性生长、迁移，或一个细胞从母血管壁向周围组织长出，或多个细胞同时平行长出。长出的细胞形成突起，突起的中央内皮细胞分裂增殖。 4)管腔形成期 母血管内皮细胞增生形成的细胞索向肿瘤组织长入的过程中,内皮细胞之间逐渐形成裂隙样腔隙,同时被拉长成管状 。这些腔隙与母血管腔隙相连，并在内皮细胞和周细胞外围出现基底膜，从而新生血管形成。 2.肿瘤血管新生的机制 “血管新生开关”（angiogenic switch） 在研究血管新生在肿瘤发生和转移中的重要作用及其正负调节因子之间的平衡时提出的概念，它在肿瘤发生时被打开。 P53基因经常在中瘤组织中发生突变，使肿瘤在缺氧状态下存活，并上调VEGF表达和下调TSP-1表达，从而打开血管生成开关 。 在肿瘤潜伏期，血管新生诱导因子和血管新生抑制因子之间保持着动态平衡，此时细胞凋亡率很高，一旦血管生成开始，细胞增生将超过细胞凋亡速度。 “休眠状态”（dormancy state） 原发瘤能够产生血管新生诱导因子和抑制因子，抑制因子在循环中的半寿期比前者长，在继发肿瘤中的作用超过前者，使肿瘤保持在休眠状态。某些癌症患者发生“肿瘤休眠”的分子基础是TSP，TSP能够使肿瘤转移率降低15-20倍，原发瘤的体积缩小6倍。为TSP抗肿瘤提供了直接证据。 肿瘤与VEGF 肿瘤病人血、尿中VEGF明显增高 肿瘤组织中VEGF和VEGFR均升高 有远处转移者VEGF更高 血管丰富的肿瘤组织中VEGF显著升高 VEGF与疗效和预后相关 VEGF引起血管新生的机理 VEGF特异性作用于血管内皮细胞，发挥促增殖、促迁移、促趋化作用。 VEGF增加血管通透性，Fg等血浆蛋白外渗与组织中纤维连接蛋白等凝结形成纤维蛋白凝胶体，为新生毛管网的建立和肿瘤细胞的生长提供必要的基质。 VEGF诱导血管内皮细胞产生间质胶原酶、纤溶酶原激活物。 3.抗血管新生治疗 抗血管新生疗法：针对肿瘤血管新生的过程进行治疗，抑制血管新生和肿瘤生长。 血管新生抑制剂（angiogenesis inhibitors），分两大类： A.特异性抗血管新生药，仅抑制VEC增值和转移，对非 VEC 作用不大，代表性药物如烟曲霉醇（TNF-470）。 B .非特异性抗血管新生药，对VEC、肿瘤细胞和其他细胞均有作用，代表性药物为IL-12。 抗血管新生疗法的优点 一个血管被破坏后，成千上万个肿瘤细胞坏死。 不易产生抗药性。 药物很容易找到他的靶细胞。 有时药物虽不引起肿瘤缩小，但抑制其生长， 为 其它治疗提供条件。 联合应用效果佳。 对小肿瘤治疗比大肿瘤好。 （二）血管新生的方式 芽生式 毛细血管在原有的基础上发芽（sprouting),分头呈线性长出，VEGF(vascular endothelial growth factor)等促进血管新生