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7 不对称催化合成 7.1 概述 手性是指物质的一种不对称性，是三维物体的基本属性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称手性物体，在这种情况下，这两种可能的形态称为对映体，彼此是相互对映的。互为手性对映体的两个分子结构从平面上看一模一样，但在空间上完全不同，就如人的左右手互为镜像，但却不能完全重合在一起一样，科学上把这种现象称为手性，具有这种特性的分子称为手性分子。 L. Pasteur早在100多年前就预言：“宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体置于一面跟着它们的各种运动而移动的镜子前面，镜子中的影像不能和实体重合。……生命由非对称作用所主宰。我能预见，所有生物物种在其结构上、在其外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物。” 随着人类对自然尤其是对生命自身认识的逐步深入，发现L.Pasteur的预言是正确的，手性是自然界,特别是生命物质的最基本属性之一，构成生命体的有机分子绝大多数是不对称的。例如DNA和RNA的核糖和脱氧核糖和其它的天然糖类化合物大多是D型结构，而构成蛋白质的20种天然氨基酸中除甘氨酸外都是L型的。可以说没有具有生物活性的手性化合物，就没有自然界多种多样的生命形态。手性是一切生命的基础，生命现象依赖于手性的存在和手性的识别。例如，只有(S)-构型的氨基酸才能在体内合成蛋白质。一切动植物以及人体对药物等都具有精确的手性识别能力。 在手性特征未被人们认识以前，20世纪60年代欧洲和日本曾给妊娠妇女服用没有经过拆分的消旋体药物沙利度胺(thalidomide)作为镇痛药或止咳药，结果很多孕妇服用后，生出了先天畸形儿，这就是被称为“反应停”的惨剧。后来经过研究发现，反应停的R-对映体有镇静作用，但是S-对映体对胚胎有很强的致畸作用。 这引起了科学家的高度重视，由此引发了手性药物开发的课题。大量的研究结果表明，手性药物的构型不同，它们的生理活性也不相同。左旋(—)-3-羟基-N-甲基吗啡烷有显著的止痛作用，而它的对映体则无此作用；(R)-3-氯-1,2-丙二醇是有毒的，但其对映体(S)-异构体却是正在研究中的男性节育剂。L-多巴是治疗帕金森病的良药，但它的对映体是有毒的。α-芳基丙酸类药物是重要的非甾体消炎镇痛药，虽然它们的两种对映体都有药效，但(S)-异构体的药效比(R)- 异构体的高得多。(S)-奈普生3的药效是(R)-3的35倍；(S)-布洛芬4是(R)-4的28倍。 生命过程是一个新陈代谢过程，这个过程是由一系列酶催化的化学反应组成的， 正是由于特定蛋白质组成的酶的手性识别作用才使这些反应具有高度的立体专一性。 由于以上原因，加拿大和美国等发达国家开始限制外消旋手性药物的生产和使用，鼓励开发和生产单一对应体药物。正是如此，近年来，手性药物的开发显现出极高的经济价值，手性药物，包括手性原料药和手性中间体市场快速增长。据统计，目前世界上已使用的手性药物品种已超过药物品种总数的50%以上，世界手性药物的销售额逐年增长，1999年就突破了l000亿美元，占当年全球医药市场总收入的1／3，2002年突破了l500亿美元，占当年全球医药市场总收入的37%。由于庞大的市场需求，从20世纪90年代开始，手性药物的合成得到了飞速发展，发达国家各大制药公司和精细化工公司都纷纷涉足手性药物领域，致力于研究开发自己的手性技术，使合成手性药物及其中间体能够工业化。 手性化合物因其所具有的特殊性质和非凡功能，不仅在药物中，而且在农药、香料、食品添加剂和昆虫 信息素等领域中均获得了广泛的应用。此外，在分子电子学、分子光学以及特殊材料中也引起了人们普遍的关注。 手性化合物的来源大致有5种： 从天然产物中提取; 生物发酵法合成; 生物酶法合成; 外消旋体拆分及不对称合成。 传统的外消旋体拆分法是先合成外消旋体，然后经拆分获得某一异构体，同时得到等量的另一异构体，因此该方法的产率不超过50%。如果这种异构体没有使用价值，就只能废弃，不仅造成资源浪费，而且造成环境污染。因此，它是一种很不绿色的方法。 不对称合成的关键是在尽可能早的合成阶段引入手性中心，从而排除或基本排除不需要的另一对映体的产生，获得所需的某一对映体。 不对称反应的发现最早可以追溯到19世纪末，但合成手性分子是非常困难的，以致直到20世纪60年代，美国的诺尔斯和德国的霍勒分别发现了使用手性膦-铑催化剂的不对称催化氢化反应，不对称反应的研究才得到了迅速发展。 7.2 不对称合成的基本概念 7.2.1 不对称合成的定义和分类 D-(+)-甘油醛是一个右旋的手性化合物，当在这个含有一个手性中心的不对称分子的醛基