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疯牛病1 疯牛病研究进展 　　摘要自20世纪80年代中后期英国第1次大规模暴发的疯牛病以来,随后在多个国家也相继出现疯牛病病例,疯牛病严重影响着各国经济贸易的发展,并且严重威胁着人类的生活健康。分析疯牛病的临床特征、病原学、发病机理,以为疯牛病的防治提供参考。 　　关键词疯牛病;病原学;发病机理 　　 　　疯牛病(BSE)是一种传染性海绵状脑病(Transmissible spongiform encephalopathies,TSE),是由正常朊蛋白(PrPC)异构为异常朊蛋白(PrPSC)而引起的发生于一些哺乳动物的一种致死性神经退行性疾病。羊痒病(SC)是第1个被认识的朊毒体病,之后人们在动物上相继发现了牛海绵状脑病(即疯牛病)(BSE)、传染性水貂病(TME)、杂种鹿和驼鹿的慢性消瘦病(CWD)和猫海绵状脑病(FSE)。现已发现的人类朊毒体病有克雅氏病(CJD)、新克雅氏病(NCJD)、库鲁病(Kuru-Disease)、格斯特曼综合症(GSS)和致死的家族性失眠症(FFI)。 　　1疯牛病的发展历史 　　动物的海绵状脑病在很早就有记载,18世纪中叶羊痒病(Scrapie)在欧洲被观察到。1986年,疯牛病最先在英国暴发。据OIE官方统计,至2008年9月,英国共确诊BSE病牛达184 575头,在1993年达到最高峰[1]。尽管目前疯牛病发病机理尚未完全清楚,但人们普遍认为是牛食用染有羊痒病毒的肉骨粉饲料而引发疯牛病。随着肉骨粉在养殖业的停止使用,现在每年的暴发数量呈下降趋势。由于很多国家,特别是欧盟国家都曾从英国进口活牛或肉骨粉等饲料产品,这就使疯牛病不仅仅只在英国暴发。1989年,疯牛病第1次出现在英格兰以外的国家冰岛。尽管疯牛病在这些国家的传播速度远逊于英国,但到2008年时,欧洲共21个国家出现疯牛病(包括英国),美洲的美国和加拿大也出现。2001年,疯牛病第1次出现在非欧美洲国家日本。尽管各国均采取强有力的政策措施控制疯牛病的传播。但目前,欧洲、北美洲、亚洲都不同程度上出现疯牛病,疯牛病的暴发风险并没有完全消失[2]。 　　2临床表现 　　医学家们发现BSE的病程一般为14～90 d,潜伏期长达4～6年。这种病多发生在4岁左右的成年牛身上。其症状不尽相同,多数病牛中枢神经系统出现变化,行为反常,烦躁不安,对声音和触摸尤其是对头部触摸过分敏感,步态不稳,经常乱踢以致摔倒、抽搐。发病初期无上述症状,后期出现强直性痉挛,粪便坚硬,两耳对称,性活动困难,心搏缓慢(平均50次/min),呼吸频率增快,体重下降,极度消瘦,以致死亡。经解剖发现,病牛中枢神经系统的脑灰质部分形成海绵状空泡,脑干灰质两侧呈对称性病变,神经纤维网有中等数量、不连续的卵形和球形空洞,神经细胞肿胀成气球状,细胞质变窄[3]。另外,还有明显的神经细胞变性及坏死。 　　3病原学及其致病机理 　　3.1朊蛋白的基因结构及生理作用 　　正常朊蛋白主要分布在动物神经元细胞表面,是机体正常表达的一种铜结合糖蛋白,由单拷贝染色体基因的单一外显子编码[4]。人类、小鼠和牛编码的PrP基因分别位于第20、2、13 号染色体上。研究发现,朊蛋白的作用可能与神经系统的维持有关。PrPC敲除试验表明,除去PrPC的动物,可导致与昼夜节律有关的行为异常。另外,已发现PrPC具有类似Cu/Zn-SOD的活性,可清除超氧自由基;PrPC可调节胞内钙平衡,PrPSC侵染的细胞内可发生钙紊乱。另外,朊病毒的神经毒性片段106~126可与细胞膜上特定的离子通道相互作用,引发膜内外电位变化,从而打破胞内外钙离子浓度的平衡。 　　3.2朊蛋白(PrPC)与朊毒体(PrPSC)的比较 　　正常表达的朊蛋白(PrPC)构象的二级结构中α螺旋占42%、β折叠占3%;而异常构象朊蛋白的α螺旋占3%、β折叠占43%,具有强致病性。PrPC和PrPSC的一级结构没有差别,正常动物脑中只有PrPC没有PrPSC,PrPC和PrPSC间由α螺旋向β折叠的转变即朊病毒蛋白的形成过程。致病性朊粒对一些理化因素的抵抗力非常强,大大高于已知的各类微生物和寄生虫,加热到360 ℃仍有感染力,植物油的沸点为160～170 ℃,不足以灭活病原,患病牛的脑组织匀浆,经134～138 ℃高温维持1 h后,动物实验仍有感染力。且还耐甲醛、耐强碱,患病牛的脑组织能耐受1.2 mol/L的氢氧化钠达2 h。正常朊蛋白可以被蛋白酶K分解,但患病牛大脑中的这种蛋白结构发生改变,并聚集成淀粉样的纤维杆状结构,因而不能被蛋白酶分解。变构异常蛋白会凝聚在一起,沉积在大脑中,引起神经细胞退行性病变[5]。 　　3.3PrP的多态性 　　研究发现一些朊病毒基因突变与朊病毒疾病的自发性、潜伏期长短及抵抗性有关。特别