β-内酰胺类抗生素(ZHT).ppt

1 1 β-内酰胺类抗生素 β-lactam antibiotics 南华大学药学与生物科学学院药理学教研室 张海涛 Email:hellozht@ 2 2 英国科学家弗莱明 中国第一支青霉素 3 3 青霉素酶 or 酸 酰胺酶 Cephalosporin Penicillin 稳定性抗菌谱 6-氨基青酶烷酸（6-APA） 7-氨基头孢烷酸（7-ACA） 化 学 结 构 β-内酰胺环基团 4 4 第一节 分类、抗菌机制及耐药机制 一、分类 青霉素类 头孢菌素类 其他β-内酰胺类：碳青霉烯类、头霉素类、单环β-内酰胺类 β-内酰胺酶抑制药：棒酸、舒巴坦 β-内酰胺类抗生素的复方制剂 5 5 二、作用机制 1. 作用于PBPs，抑制细菌细胞壁合成 β-内酰胺类与天然D-丙氨酸的结构相类似 与菌体内受体青霉素结合蛋白 （PBPs）共价结合，抑制转肽酶 阻止肽聚糖（粘肽）合成，细胞壁缺损 大量水分涌进细菌体内，细菌肿胀、破裂、死亡 PBPs：转肽酶，转糖基酶，羧肽酶活性，与细菌胞壁合成和细胞分裂有关 7 7 2. 促发自溶酶活性，使细菌溶解 给药后的葡萄球菌 二、作用机制 8 8 产生水解酶：水解β-内酰胺环；200余种；BJM 酶与药物牢固结合：药物不能到靶位；陷阱机制 靶位PBPs结构改变 菌膜通透性改变：通道孔蛋白结构改变 增强药物外排 自溶酶缺少：金黄色葡萄球菌耐药 三、 耐药机制 9 9 产生水解酶 (最常见的机制) 金葡菌、大肠杆菌 青霉素酶 青霉素 绿脓杆菌 -内酰胺酶 头孢菌素 β-内酰胺酶特性 金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌和大肠杆菌产生的β-内酰胺酶，特异性的范围较窄，只水解青霉素类抗生素 铜绿假单胞菌和大肠杆菌产生的β-内酰胺酶，特异性范围相对较宽，能水解青霉素和头孢菌素 碳青霉烯对青霉素和头孢菌素酶虽然稳定，却能被含金属的β-内酰胺酶水解 三、 耐药机制 10 10 酶与药物牢固结合 陷阱机制/牵制机制 + 结合 形成屏障作用 药物滞留膜外 不能与PBPs结合 -内酰胺酶 广谱青霉素 2、3代头孢菌素 11 11 PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌→PBP2 → 高度耐药 PBP的量：增加→低、中度耐药 PBPs的特性 不同的菌株，PBPs结构不同导致对药物的亲和力不同 耐药菌株是通过产生新的PBPs，改变对药物的亲和力 β-内酰胺类低亲和力的PBPs通过不同菌株PBP基因间的同源重组而获得 靶位结构改变 12 12 菌膜通透性改变 -内酰胺类 OmpF外膜孔道蛋白进入菌体 大 肠 杆 菌 OmpF丢失→耐药 增强药物外排 药物不能在作用部位达到有效浓度 孔道蛋白数量和质量的改变 主动流出加强 缺少自溶酶 如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药 胞膜上存在主动外排系统 三、 耐药机制 13 13 青霉素类药物 半合成青霉素 耐酶青霉素类 广谱青霉素类 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 天然青霉素 （窄谱） 抗G-杆菌青霉素类 为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的-内酰胺环是抗菌活性所必需，已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。 从青霉菌的培养液中提取，即生物 合成，有F、G、K、X 及双氢F 等 成分，其中以青霉素G 性质稳定， 抗菌作用强，产量高，用于临床. 第二节 青霉素类抗生素（Penicillin Antibiotics） 耐酸青霉素类 14 14 青霉素G（penicillin G；苄青霉素，benzyl penicillin） 性质：在室温下粉剂稳定，水溶液不稳定。 ①水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； ②易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱； 对敏感菌有杀灭作用，对人体细胞无损伤作用。 注意：只抑制细菌细胞壁合成，并不破坏已形成的 细菌细胞壁。 一、窄谱青霉素类 15 15 青霉素钠加入5％葡萄糖注射液中静滴 青霉素在接近中性溶液中较稳定，酸性或碱性增强均可加速其分解，降低治疗效果。而5％葡萄糖液呈酸性，可破坏青霉素的活性使效价降低，甚至产生沉淀。宜适用生理盐水做青霉素的溶媒 16 16 吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴 分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔间质液、淋巴液、中耳液及各组织，