第01章药物的化学结构与药效的关系.pptVIP

Integrated Software Solutions 河大 药学院 药化室 * 第一章 药物的化学结构 与药效的关系 第二节 药物理化性质对药效的影响 第三节 药物的电子云密度和药效的关系 第四节 药物立体结构和药效的关系 第五节 键合特性和药效的关系 第一节 影响药物药效的因素和药效团 第一节 影响药物药效的因素和药效团 1、药物到达作用部位的浓度 2、药物与受体的作用 药物与受体形成不可逆复合物：药物与受体以共价键结合。 可逆复合物：药物与受体以离子键、氢键、离子偶极、范德华力和疏水力等结合。 药物与受体的作用 结构非特异性药物：药物的药效作用主要受药物的理化性质影响而与药物的化学结构类型关系较少。 结构特异性药物：药物的作用信赖于药物分子特异的化学结构，该化学结构该与受体相互作用后才能产生药效。 药效团：结构特异性药物中，能被受体所识别和结合的三维结构要素的组合。 第二节 药物理化性质对药效的影响 药物的溶解度和分配系数对药效的影响 药物要有适当的亲水性和亲脂性，即要有适当的脂水分配系数，才能产生药效。 药物的结构改变对药物的脂水分配系数影响较大。 药物的解离度对药效的影响 药物以分子形式吸收，以离子形式发挥作用。弱酸性药物易在胃中吸收；弱碱性药物易在肠道中吸收；完全离子化的季铵盐和磺酸类药物，消化道吸收差。 2、卤素的影响 是强吸电子基，可影响分子间的电荷分布和脂溶性及药物作用时间。 如奋乃静结构中引入氟原子（氟奋乃静），作用增强4~5倍 3、羟基和巯基 引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。 取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降。 取代在芳环上，使活性和毒性均增强。 酰化成酯或烃化成醚，其活性多降低。 引入巯基脂溶性增强，更易于吸收。 在体内转变为二硫化物； 与重金属作用生成不溶性的硫醇盐（解毒） 如二巯丙醇 与一些酶的吡啶环生成复合物（影响代谢） 4、醚和硫醚 醚类化合物在脂—水交界处定向分布，易于通过生物膜。 硫醚与醚类化合物的不同点是硫醚可氧化成亚砜或砜，亚砜或砜的极性大于硫醚；因而同受体结合的能力以及作用强度有较大的不同。 5、磺酸、羧酸、酯 引入磺酸基，增加水溶性和解离度，使生物活性和毒性均下降。 引入羧酸，水溶性和解离度增加，但较‘磺酸基’小，解离度小的羧酸对生物活性增大有利。 酯易被吸收、易与受体的正电部分结合；羧酸成酯后，其生物活性有很大改变；另外酯易被体内的酯酶水解。 6、酰胺和胺类 酰胺类药物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力。 胺类药物易与核酸或蛋白质的酸性基团成盐，表现出多样的生物活性。 一般来说，生物活性是：伯胺最高，仲胺次之，叔胺最低。 季铵盐口服无效，也无中枢作用。 第三节药物的电子云密度和药效的关系 如果药物分子中的电子云密度分布正好和受体或酶的特定受体相适应时，由于静电引力，有利于形成比较稳定的药物——受体或药物——酶的复合物。 电子效应对活性的影响 （弱） 第四节 药物立体结构和药效的关系 1、对映异构体之间具有等同的药理活性和强度。如：异丙嗪、丙胺卡因 2、对映异构体之间产生相同的药理活性，但强度不同。如氯苯那敏 3、对映异构体中一个有活性，一个无活性。如氯霉素：仅1R，2R-（-）苏阿糖型有活性 4、对映异构体之间产生相反的药理活性。 如：依托唑啉，（-）利尿；（+）抗利尿 5、对映异构体之间产生不同的药理活性。 如：丙氧芬， （-）镇咳；（+）镇痛 药物分子的手性和手性药物 一、 二、药物的几何异构与官能团空间距离 如己烯雌酚：反式体有活性， 顺式体无活性 顺式己烯雌酚 反式己烯雌酚 雌二醇 三、药物的构象与生物活性 药效构象： 第五节 键合特性和药效的关系 共价键键合类型是一种不可逆的结合。 非共价键键合类型是一种可逆的结合。 1、氢键：O、N、S与非碳的杂原子以共价键相连的氢原子之间形成的弱化学键。 * * * Advanced Chemistry Developments Tools for Educators Integrated Software Solutions 河大 药学院 药化室