成纤维细胞生长因子23与慢性肾脏病心血管钙化研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 成纤维细胞生长因子23与慢性肾脏病心血管钙化研究进展 自贡市第一人民医院 肾病内科 四川自贡 643000 　　摘要：慢性肾脏病机体易造成矿物质和骨代谢紊乱，造成血管钙化，减少动脉顺应性，导致血管硬化，从而增加心血管死亡率。成纤维细胞生长因子23作为最近发现的一种新型调节磷代谢的细胞因子，具有促进尿磷排泄、维持血磷稳定的作用。其水平与血管钙化密切相关，在CKD-MBD的发生、发展过程中起到了重要作用，研究发现在CKD早期即可检测其水平的增长。alpha;-Klotho作为辅助因子，明显增加FGFR与FGF23的亲和力，使得FGF23的生物学效应具有器官特异性。故FGF23可为CKD患者心血管钙化早期诊断的新生物学标记及其治疗的新靶点提供参考。 　　关键词：成纤维细胞生长因子23 慢性肾脏病；心血管钙化 　　 　　 　　慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）是一个全球性的公共健康问题。CKD患者随着肾功能的不断恶化，机体出现进展性的矿物质代谢紊乱，进而出现骨代谢紊乱等并发症，临床上统称为慢性肾脏病矿物质和骨代谢紊乱综合征（Chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD），包括以下三个方面：①实验室检查异常（Ca、P、PTH、维生素D），②骨骼异常（骨转运、骨矿化、骨骼生长、骨骼力量），③血管及软组织钙化。成纤维细胞生长因子 23（Fiborblast Growth Factor 23，FGF23）作为最近发现的一种新型调节磷代谢的细胞因子，在CKD-MBD的发生、发展过程中起到了重要作用。本文就FGF23及其参与CKD患者心血管钙化的研究进展作一综述，以期为CKD患者早期防治心血管钙化提供新的生物学标志物及治疗的新靶点。 　　1、FGF23及FGF受体简介 　　成纤维细胞生长因子 23（Fiborblast Growth Factor 23，FGF23）是成纤维细胞生长因子家族（Fibroblast growth factors，FGFs）的成员。最初是由Tetsuo Yamashita等人在研究小鼠成纤维细胞生长因子15（FGF15）的cDNA序列时分离出来的一种新的FGF，是第23个被记载的FGF，故命名为FGF23。FGFs由包括120个高保守氨基酸残基的核心区和多变的N末端、C末端残基组成，共分为7个亚群，分别是FGF1、FGF4、FGF7、FGF8、FGF9、FGF11、FGF19，FGF23从属于FGF19亚群。FGF23 蛋白由 251 个氨基酸组成，属于分泌性蛋白，其基因位于染色体12p13.32，相对分子量为26kDa，主要是由骨细胞和成骨细胞分泌[1]。 　　FGF23主要作用于肾脏，抑制肾脏磷的重吸收和抑制血清1.25（OH）2D的水平，这些作用主要通过减少近曲小管（proximal convoluted tubule，PCT）顶端膜上的两种钠磷共价转运体（NaPi-2a 和 NaPi-2c）和1alpha;羟化酶的表达来实现。同时FGF23也通过直接抑制PTH mRNA 的合成降低血清PTH水平[2]。FGF23实现上述作用主要通过与FGFR（Fibroblast growth factor receptor）结合。目前认为FGFR有4种类型，其中与FGF23密切相关的为FGFR1C、3C、4，其中FGFR1C与磷的重吸收密切相关，FGFR3C、4则在1.25（OH）2D的调节中起重要作用。而FGF23与FGFR1C的结合过程还有一个重要的部分参加，那就是其共同受体alpha;-Klotho。 　　Klotho基因是Kuro-o M等人在研究早衰症的老鼠的时候无意中发现的一个突变基因，相关的动物模型证明了其具有抗早衰的作用[3]。Klotho家族成员包括：alpha;Klotho、beta;Klotho、gamma;Klotho三种单次跨膜蛋白，其均与FGFRs结合增加其对FGFs的亲和力，我们通常讨论的为alpha;Klotho，作为共同受体，alpha;-Klotho是一种由Klotho基因所编码的单次跨膜蛋白，相对分子量为130kDa，其与FGFR结合的意义有两个：1.当FGFR单独存在时，其与FGF23的亲和力较低，alpha;-Klotho作为辅助因子与FGFR结合，明显增加FGFR与FGF23的亲和力；2.Klementina Fon Tacer等人使用实时定量PCR测定小鼠体内39种不同组织的FGFs、FGFRs、Klotho mRNA表达含量发现，FGFR在体内广泛表达，尤其是FGFR1C，几乎在所有组织均有高表达，而alpha;-Klotho主要在肾脏高表达，其次为较