脂质代谢异常与肾损害.ppt.ppt

抗炎作用 动脉粥样硬化实质上是一种炎症性病变，炎症在动脉粥样硬化的形成、发展及血管疾病的发生和发展中起着极其重要的作用 他汀类药物具有抗炎作用：研究表明他汀类药物可降低CRP和细胞因子水平，且不依赖血浆胆固醇的降低 抗炎作用 抑制循环血中单核-巨噬细胞对血管内皮的黏附聚集，这一作用是通过下调黏附因子的表达来实现的 抑制巨噬细胞和内皮细胞产生超氧化物，使对LDL的氧化修饰能力下降、Ox-LDL产生减少，减少泡沫细胞的形成 免疫调节作用 抑制组织相容性复合物（MHC）Ⅱ类抗原表达——抑制Th1细胞活化，抑制T细胞增生及IL-2释放 抑制系膜细胞增殖及系膜细胞基质增加 体外细胞培养及动物实验发现HRI可明显抑制系膜细胞增殖及系膜细胞基质增加 抑制肾小管上皮细胞对蛋白的重吸收 最新的研究发现，HRI可直接抑制近端肾小管上皮细胞由受体介导的对白蛋白的重吸收，提示HRI可能具有减少间质纤维化、保护肾功能的作用 抑制单核细胞在肾脏的聚集 单核细胞在肾脏聚集，摄取大量脂蛋白形成泡沫细胞是增强肾小球硬化的重要特征 HRI通过抑制趋化因子的表达，阻止单核细胞在病变部位的聚集 HRI非降脂作用的主要机理 HRI阻断甲羟戊酸途径——胆固醇合成减少，同时使一些异戊二烯化产物生成下降 HRI非调脂作用主要与异戊二烯化产物有关 细胞内的G蛋白、小G蛋白等需要一个异戊二烯残基与之相连后才能附在细胞膜表面并发挥作用 G蛋白、小G蛋白在细胞中起重要作用：细胞内外信号传导、肌动蛋白细胞骨架形成、细胞周期调空、细胞凋亡、增生、转化等 HRI对细胞信号传递的影响 HMG-CoA Reductase Mebalonate Lovastain Isoprenoid Squalene Cholesterol Isoprenoid proteins Ras MAPK cascade NF-kB Gene experession Cytokine Cell proliferation nucleus Growth factor Receptor complex NF-kB对系膜细胞的调控作用 HRI LPS 免疫球蛋白 反应性氧族 血管紧张素II 促炎性细胞因子 myc 趋化因子 粘附因子 IkB P50 P65 IkB激酶 P50 P65 P50 P65 mRNA 脂质代谢异常与肾损害 —脂质异常导致肾损害与降脂治疗的新认识  高脂血症与肾脏病关系密切，它既是许多原发或继发性肾脏病的常见临床表现，本身又参与了肾脏病的发生发展。 由于肾小球硬化和动脉粥样硬化在病理改变的病理生理机制上很相似，而高脂血症在动脉粥样硬化形成中起着重要作用，所以推测高脂血症在肾小球硬化过程中也起一定作用。 1827年Bright报道了脂代谢异常与肾功能的关系。 1860年Virchow报告了脂质沉积与慢性肾脏疾患的关系。 1916年Munk描述了NS病人肾脏内的脂质沉积。 真正对脂质和肾脏疾病进行性发展更深入的研究是在1982年Moorhead等提出的高脂血症是肾小球硬化发生发展的独立致病因素。 脂质导致肾损害的证据（一） 正常大鼠给予高胆固醇饮食，导致肾脏脂类沉积，单核细胞浸润及肾小球系膜基质增多，进而发展到FSGS。 遗传性肥胖性Zucker鼠有内源性高脂血症，也可发展为自发性肾小球硬化，饮食及药物纠正高脂血症后可减轻肾脏结构和功能的损伤。 脂质导致肾损害的证据（二） NS大鼠模型中高脂血症可促进肾脏病变进展，导致肾小球节段性硬化。给予NS大鼠抗高血脂药物及鱼油、维生素E降低血脂水平可以改善及延缓肾小球硬化的进程。 对进行性肾脏损害动物模型的研究发现，肾皮质内胆固醇含量增加以及异常的磷脂及脂肪酸堆积与肾小球间质疾病密切相关。 脂质导致肾损害的证据（三） 在人类，高脂血症同肾损害相关的最早例证是遗传性LCAT（卵磷脂胆固醇酰基转移酶）缺乏患者，该症以血浆游离胆固醇升高为特征，脂蛋白颗粒体积增大并充满脂质，多数患者发生进行性肾小球硬化。 III型高脂血症的患者，其血浆中富含CH的脂蛋白增加，临床也可有肾损害的表现。 值得强调的是在大多数高脂血症病人中出现肾损害的几率并不高，说明脂质导致的肾损害需要其它因素的参与，其本身并不一定是一个始动因素而更可能是一个重要的加速因素。 高脂血症对正常肾脏引起肾损害程度相对较轻，若有肾脏疾病存在，肾单位减少或高血压时则肾损害严重。 脂质导致肾损害的机制 单核巨噬细胞浸润 泡沫细胞形成 脂质刺激系膜细胞增殖和细胞外基质合成增加 脂质引起的细胞毒性 脂质引起细胞因子和细胞外介质分泌增加 炎症是脂质异常导致肾脏损害的关键因素 脂质引起单核巨噬细胞浸润 在多种高脂血症动物模型中均发现肾小球内单