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第十七章 缓释、控释制剂 ;第一节 概述;缓释制剂：sustained-release preparations控释制剂：controlled-released preparation国外缓、控释制剂的英文名：extened-released preparation, prolonged action preparations, retard preparations, sustained-release preparations.美国药典将缓、控释制剂归入 modified-release preparations;二. 缓释、控释制剂的特点 1.减少服药次数 对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药次数； 2. 保持血药浓度平稳，避免峰谷现象 有利于降低药物的毒副作用； 3. 减少用药的总剂量 ; ? ? ?;三.不适于制备缓释、控释的药物 剂量很大（?1g） 半衰期很短（?1h）、半衰期很长（?24h） 不能在小肠下端有效吸收（溶解度小、受pH影响、有特定的吸收部位的药物） 四.缓释、控释制剂的缺点 1. 不能灵活调节给药方按（剂量、时间） 2. 设备及工艺制作费用昂贵 ;1。???不溶性包衣膜 dM/dt—释放速度；A—面积；D—扩散系数 K—药物的分配系数；L—包衣层厚度；ΔC—膜内外药物的浓度差 所有参数保持恒定，系零级释放 若其中一个参数或多个参数改变，即非零级过程 - ;2。含水性孔道的包衣膜公式同1。水不溶性包衣膜，但无K参数制剂的释放接近零级释放;;Q—单位面积在t时间的释放量；D—扩散系数； P—骨架中的孔隙率；S—药物在释放介质中的溶解度；λ—骨架中的弯曲因素；A—单位体积骨架中的药物含量该公式基于以下的假设：1。药物释放时保持伪稳态 2。A≥S3.理想的漏槽条件 4。药物颗粒比骨架小得多； 5。D保持恒定;假设方程右边除t外都保持恒定，则上式可简化为 Q = kHt1/2;膜控型缓、控释制剂可获得零级释放骨架型结构中药物非零级释放，但骨架中药物的溶解速度必须大于药物的扩散速度;利用扩散原理达到缓、控释作用的方法;（三）溶蚀与扩散、溶出结合 骨架溶蚀 溶出控制 扩散控制;（四）渗透压原理;片剂与水接触，水通过半渗透膜进入片芯，药物或水溶性成份溶解成饱和溶液，由于渗透压的作用，药物饱和溶液由细孔恒速持续流出;;;（五）离子交换作用;二、缓释、控释制剂的设计 影响缓释、控释制剂设计的因素 药物理化因素 生物因素 2. 设计要求 生物利用度 峰浓度与谷浓度之比;缓释、控释制剂的剂量设计1。含缓释或控释部分，无速释部分的剂量2。既有缓释或控释部分，又有速释部分的剂量缓释、控释制剂的辅料骨架型阻滞材料1。溶蚀性骨架材料2。亲水性凝胶骨架材料3。不溶性骨架材料包衣膜阻滞材料1。不溶性高分子材料2。肠溶性高分子材料;（三）缓释、控释制剂的处方和制备工艺;(1)骨架片的处方与工艺 1）．亲水性胶体骨架片 辅料：MC、HPMC、HPC、CMC 释药机理：扩散（水溶性药物） 释药速率：取决于高分子粘度及浓度 ;阿替米林缓释片;2）．溶蚀性骨架片 辅料：硬脂酸、蜂蜡、十八醇等 释药：蜡材料被消化，溶蚀 制备：辅料融化，加药，制粒，压片 ;硝酸甘油缓释片;;3．不溶性骨架片 辅料：聚乙烯、聚丙烯、PVC 释药：消化液渗入，溶解药物，孔道扩散 制备：有机溶剂制粒压片，直接压片;（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 制备三种不同释放速度的颗粒 用不同溶解性能的粘合剂制粒，药 物释放:颗粒在肠液中溶解所控制。 释药速率：明胶醋酸乙烯虫胶 制成微囊后压片，片剂崩解后，药 物的释放与微囊有关。 药物先包成控缓释小丸压片，药物 的释放取决于小丸包衣材料。;（3）胃内滞留片 1．定义 能滞留于胃液中（5~6h），延长药物 在消化道释放时间，改善药物吸收， 2．辅料 亲水胶：HPMC, MC, CMC 助漂剂：蜡类（十八醇，硬脂酸）， 发泡剂（MgCO3, NaHCO3） 控释物质：(甘露醇,丙稀酸II、III） 3．药物 因肠道pH高而溶解度降低；胃内发生 作用或 胃吸收；特殊吸收部位 胃中抗幽门螺杆菌（HP）药物;(4)生物粘附片 1．定义 具有生物粘附性