第九章 肿瘤遗传学.ppt

双微体 * 3 染色体易位，基因重排 染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变,易位到启动子或增强子附近而被激活,或与其他高表达基因形成融合基因. CML t（9；22）9q+ 和 22q-（ Ph1） BL t（8；14） 8q- 和 14q+ * 如逆转录病毒感染细胞后，其基因组两端的长末段重复序列（LTR）插入到c-onc的适当位置，其启动子可使c-onc激活，这是动物细胞c-onc的主要激活方式。 4、病毒诱导与启动子插入 * 人类肿瘤的代表性癌基因及其分类前癌基因作用???? 癌基因?? 活化机制 ??亚细胞定位 ??人类的肿瘤生长因子：??PDGF-β链?????? sis? 过度表达? ?细胞外???? 星形细胞，骨肉瘤，乳腺癌等??FGF??????????? ? hst-1?? 过度表达 ??细胞外???? 胃癌，胶质母细胞癌生长因子受体：??（具蛋白质激酶活性）??EGFR家族?????? erb-B1?? 过度表达??透膜?????? 肺鳞癌，脑膜瘤，卵巢癌等???????????????? erb-B2?? 扩????增?? 透膜?????? 乳腺癌，卵巢癌，肺癌，胃癌等???????????????? erbB-3?? 过度表达??透膜?????? 乳腺癌??csf-1受体????? ?fms?? ?? 点 突 变??透膜?????? 白血病参与信息转导蛋白质：??结合GTP???????? H-ras?? 点 突 变??胞膜内???? 甲状腺癌，膀胱癌等???????????????? K-ras?? 点 突 变??胞膜内???? 结肠癌、肺癌、胰腺癌等??????????????? ? N-ras?? 点 突 变??胞膜内???? 白血病，甲状腺癌细胞核调节性蛋白质：转录活化物??????c-myc?? 易????位??核??内???? Burkitt淋巴瘤??????????????? ? N-nyc?? 扩????增??核??内???? 神经母细胞瘤，肺小细胞癌??????????????? L-myc?? 扩????增??核??内???? 肺小细胞癌 * 二、肿瘤抑制基因/抑癌基因（Tumor Suppressor Gene ，TSG） 正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用。 与原癌基因区别： 原癌基因是显性基因，一个等位基因突变即可显示致癌效应； 肿瘤抑制基因的突变，则是隐性的。一个肿瘤抑制等位基因发生突变，不会发生致癌效应。即只有当其一对基因拷贝失活、丧失功能后，形成隐性状态才失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。 * TSG研究的途径（发现TSG的方法和证据） 细胞融合实验 克隆第一个TSG--RB1 * 细胞融合实验 Harris（1971） 应用微细胞技术 将含有一条正常Chr的微细胞与肿瘤细胞融合，可抑制肿瘤，这为寻找TSG提供线索。 * 克隆第一个TSG –RB1 细胞遗传学证据： 1976年 对多个RB 患者Chr缺失鉴定，最后确定于13q14 RB1基因 分子遗传学证据： 1983年 Cavanee用13q12-q14片段为探针，经杂交实验确证 存在此区域存在一个4.7kb的基因 1986年 Friend 首先分离一cDNA 克隆。 Lee WH又克隆了三个重叠的cDNA克隆，进行 RB基因测序。 1988年 Su Huang HJ用反转录酶为载体将RB导入RB细胞系， 基因表达并抑制肿瘤特征，证实RB1是一个TSG。 RB1： 200kb长，27exons mRNA 4.7kb，编码105kd蛋白，928个氨基酸, 是一与DNA结合的磷酸化蛋白质， 具有-GGAAGTA元件，受p53调节。 * RB基因— 第一个被克隆的TSG 肿瘤抑制基因及其产物 基因名称 染色体定位 诱发的肿瘤类型 Rb 13q14 视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、 小细胞肺癌、乳腺癌等 WT1 11p13 儿童肾细胞瘤、肺癌等 P53