棉酚作为安全有效和可逆男用节育药的一线新曙光--低剂量棉酚组合甾体激素用药抗生育作.docVIP

棉酚作为安全有效和可逆男用节育药的一线新曙光--低剂量棉酚组合甾体激素用药抗生育作 　　中国医学科学院学报2000年第22卷第3期 　　薛社普 　　摘　要　介绍和评述本期2篇研究论文所取得的进展。该研究针对影响棉酚成为广泛应用的男性节育药的不可逆性不育和低血钾症毒副作用，采用一种新的用药方案，即以低剂量棉酚(12 mg．kg-1．d-1)合并甾体激素(甲基睾丸素20 mg．kg -1．d-1和炔雌醇100μg．kg-1．d-1)服药6周，作为起始剂量；然后，用同上单独低剂量棉酚作为维持剂量，连服12周。结果可见服药大鼠在6周内附睾精子被杀伤而起效不育。维持量可维持不育，未见产生不可逆性不育和血钾水平异常现象，脏器组织正常。停药6周后全部恢复生育力。男性志愿者服低剂量棉酚(15 mg/d)后在12周达到不 育，改服维持量(10 mg/d)44周可维持不育并未出现低血钾症；停药10周后，生育力和所导致的组蛋白-精核蛋白取代反应(HPRR)异常现象全部恢复。这些结果为组织进行低剂量棉酚合并甾体激素的临床新用药方案的试用及其作为安全可逆男用节育药的可能性提供了前景。 　　关键词：棉酚　男用节育药　低血钾　不可逆性不育 　　经过20世纪50多年的努力，到目前为止国际上还没有一种安全有效和可逆的理想男用节育药提供临床实际应用。上世纪60年代，我国科学工作者从棉酚中分离出一种含二萘酚化合物的棉酚，经过精制成为醋酸棉酚、甲酸棉酚和棉酚3种制剂，在多种动物实验和临床试用中证明具有明确的抗精子发生作用［1，2］。随后对其抗生育作用环节、机制、体内代谢、毒性毒理及临床效应等进行了全国性多学科中心协作，包括14个省市超过万例的广泛和系统研究［1～5］。据8806例志愿服药者的临床试用总结，每日口服20 mg棉酚片 剂，一般75天起效达到不育指标(精子计数在400万/ml以下)，总有效率为99.89%［6～8］。起效后改服维持量(50 mg/周)可维持避孕效果。这些结果迅速在全球计划生育与生殖生物学界引起了强烈反应，在WHO和美国人口委员会的推动下，美、欧、亚洲各国纷纷开展了对棉酚研究的热潮，举行国际性棉酚学术会议和科研交流协作。从70年代末期至80年代中期，我国首创的棉酚成为当时牵动国际男性节育科研的领头课题。各国学者的科研工作完全证实了中国学者的实验结果。并一致认为棉酚有别于当时国际研究中具有一定毒副作用的抗代谢类和甾体激素类节育药物，而是既能抑制精子发生和运动活性，又能在抗生育剂量下不影响正常睾 酮水平和性功能的一种新型男用节育药［9］，是第一个经过万例临床试用的最有希望的男性节育药，甚至誉之为男性避孕研究史上的里程碑。然而随着志愿服药者服药时间的延长(最长服药者达6年)，体内积累量的增加，个体体质差异以及对药物代谢反应的不同，少数服药者出现了两种严重的毒副作用--低血钾症(占8806例中的0.75%)和不可逆性不育(9.9%)［8］。低血钾症是指因血清K+水平异常下降(4mmol/L以下)、而出现疲乏、肌无力，甚至软瘫，其患者遍及除山东省以外的其余13个省市地区，发病机制未明。当时既无低血钾动物模型可供研究，亦缺乏预防措施。占上风的意见认为是棉酚损伤肾脏某些酶系导致肾性失钾的结果［8］，也有人认为与肾脏中11β-羟甾脱氢酶先天性缺失有关［10］；另有人则从流行病学调查低血钾在我国的发生背景和根据山东省3千多例志愿服药者无一低血钾患者，论证低血钾可能是个体体质差、营养不良、劳动过度等综合因素所致结果而与棉酚无关［11］。不可逆性不育是指服药者停药后长期不能恢复精子发生而停留在无精或少精水平。跟踪调查表明，服棉酚总量1.5～2 g为起效和维持 不育的必需量，半数服药超过6 g以上者的精子计数未恢复至正常水平。在2067例服药者中，于停药1～4.5年内有205例精液检查为无精的不可逆不育患者(占9.92%)［8］。显然，上述两种毒副作用成为棉酚被排除作为男用节育药推广应用的主要原因［11，12］。在1986年于武汉召开的有WHO和美国人口委员会众多专家参加的国际棉酚学术会议上，对棉酚的上述毒副作用进行了讨论，会后我国有关部门和WHO作出中止支持将棉酚作为男用节育药的有组织的临床试用和基础研究的决定。然而当时国内外同行对棉酚与毒副作用的直接关系，尤其对棉酚的命运得到如此消极的对待有不同意见和看法，所以希望弄清毒副作用发生机制和克服这些毒性而进行病因调查、病例追踪、改良剂型、拆分棉酚化学结构、降减棉酚剂量和与甾体激素组合用药等研究仍在国内、外少数科研机构中坚持进行。美国人口委员会支持的科研(包括基础和临床研究)从未间断过。针对棉酚上述毒副作用坚持工作的研究，近年来终于取得了可喜的进展。本文对本期发表的曹坚、费仁仁等和王岚、叶惟三等两篇论文所取得的结果予以