蛋白质和肽类固态时发生的各种反应研究.pdfVIP

表面的药钧被洗脱释放之后，徽球表面层产生通道，药物由通道扩散释放。徽球粒径增加，其可漫性降低，并 且药物从琅合物骨架或通道中扩散距离增大，使释放逮度减小。徽球载药t增加，药物扩散速度增大，使释 放速度增大。徽球中药物的释放依核于康合物阵解和药物从策合物骨架或通道中扩散，这两种机理可由电 镜照片得到证实。 多电荷蛋白质可能与康合物降解产生的竣酸末端基团发生相互作用;已释放的蛋白质松散地非特异性 地吸附在交合物硫水表面，均使释放模型复杂化。不过.我们的研究表明破伤风类毒素很少与策乳酸发生相 互作用，因为破伤风类毒索能从徽球中很好地释放。(参考文徽略) 蛋白质和肤类固态时发生的各种反应 朱K* 年宗苗 (女庆医科大学药学系重庆400016) 随着墓因工程技术和蛋白质分离、纯化技术的发展，蛋白质和肚类已成为重要的治疗药物。蛋白质和肤 类具有复杂的多级钻构和物理、化学性质，这些性质增加了其作为药物的有效性，同时也影响了它们的稳定 性。蛋白质和胶类分子中存在大t的活性基团，随时部可能发生分子内和分子间的反应.如氧化、脱氛.V 消除、二硫悦交换、水解、异肤键形成、获集等。为获得称定的蛋白质和肤类制剂，许多蛋白质和肤类药物都 若制成固体制剂来延长稳定性。总体而言，蛋白质和肚类固体制剂比相应的液体制剂更稚定，但仍可发生一 级结构和高级结构变化。蛋白质和肤类仅在特定的条件内保持稳定，一旦偏离这些条件，将丧失其生物活 性，然而即使各种因索都保持在最佳条件.随着时间的推移，它们的生物活性也将降低 。生物活性降低不仅 影响蛋白质和肤类药物的疗效，同时导致给药的其它问题，如洛解性降低、免疫源性增加等向肠。 1 脱 且 人增长橄索(6HG)、人重组白介素一1受体拮抗剂、重组牛生长激索和腆岛素在固态时可观鑫到脱扳引 起的失活。蛋白质和肚类在溶液中的脱氛机制研究较多，而固态时的脱氨机理研究的文献报道却很少。 对天冬陇氮一六胜(Val-Tyr-Pro-Asn-Gly-Ala)的酸性溶液(pH3-5)冻干制荆稳定性研究发现， pH3的冻干翻荆将在其天冬肤氮侧链上发生水解脱氛，产生天冬氛酸一六肢，再进一步在天冬氮酸一甘撅酸 处水解，产生少里的四肚。当冻干前溶液的pH从3提高到5时，天冬耽氮侧妓上水解脱组后，形成的正毅 原子受分子内其它酞氛抓原子进攻，形成环跳亚抓中间体，它是主要的水解产物。在PM 的溶掖中，环亚醉 胺可水解，形成异天冬氮酸一六肚。虽然在固态时夭冬氮酸一六肚不产生异天冬氮酸一六肤，但固态时的脱 氮机翻却与在溶液中相似 ‘在固体聚乙烯醉和聚乙姆毗咯烷网基质中的冻干肚类的脱氮机制也与溶液中相 似，由于基质含水f低，可降低脱氮速度和其产物的la. 人孩岛素固态时的脱氨机制也与溶液中相似。在pH3-5的人胰岛素溶液的冻干制剂中，腆岛索的人I 位天冬截氮C-端的搜醉与侧链的酷氮A基发生分子内亲核反应，释放出氛，形成环哥中间体，再与水反应， 生成A2:位脱氮欣岛素，它可进一步与另一分子胰岛素发生反应，生成共价健二聚体。胰岛素在脱氮过程中 观察不到环哥中间体，但可通过苯胺浦获的方法证实腆岛素脱氨后环配中间体的存在。人欣岛素脱氮主要 发生在AsnA21位的天冬威氮上，但在高湿度时，脱氮则主要发生在AsnB3位的天冬阮氨上。 天冬氮酸一六肚(Val-Tyr-Pro-Asp-Gly-Ala)在固态时的脱氮同样取决于冻干前溶液的州。这 个pH值常被认为是固体的“州”，因为目前在技术上还不能确定固体的真实pH。在固体酸性条件下(.,pH,. 3.5和5.0)，天冬抵酸一六肤通过分子内的碱催化脱氮，形成分子内环亚阶胺中间体，天冬氨酸一甘氮酸的 醉氮健也可发生水解，但水解量较少。在固体中性和碱性条件下(pH6.5和8.0)，天冬氛酸一六肤脱氛形 成分子间环合，然后水解形成天冬酸氨一六肚，它进一步水解生成异天冬氨酸一六肤;在p“H8时的主要脱 氮产物是异天冬氨酸一六肤，在溶液中也观察到类似情况。 2 肚扭断琪 人松弛脸的有萄箱冻干制剂在40C贮存时，人松弛肚B一健(Trpz。一Ser2v一COOH)的C一端丝氛酸残 基发生水解断裂。高效液相色谱一质谱(LC/MS)分析证实人松弛肚减少的分子f与从其碎片毛一Te丧失 983 Yl一 川慈一- 的丝组暇的分子f相同，表明在丝氮酸残蓦