深部真菌药物-南京会议.ppt

深部真菌感染药物的进展 宋 勇 南京军区总医院呼吸内科 Yong_song6310@ 抗真菌药物的发展 抗真菌药物的化学分类 制霉菌素 两性霉素B 两性霉素B 金标准，广谱，高度敏感 价廉 不良反应：寒战、高热、全身不适、严重头痛、腹痛、肝衰竭、呼吸困难、室颤……肾脏，常见而严重，累计量4g，不可逆损害 两性霉素B脂质复合体（安浮特克） 降低了普通两性B对于肾功能的损害 与输液相关的副反应并未减少，如发抖、低血钾等，依然不易耐受 最好的脂质体是ambisome AmBisome 两性霉素B脂质体 氟康唑作用机制 药代动力学 亲水的羟基 蛋白结合率12% 半衰期30hrs 生物利用度90% 80%原型肾排 药代动力学 亲水羟基80%原型肾排 无肝脏蓄积 组织分布广 口服不受食物pH影响 药代动力学 半衰期30小时 方便的每日一次给药 首剂加倍（负荷剂量给药法）可使血浆浓度提前达到稳态 推荐用法： 首日400mg(200ml) IV 以后200mg(100ml) IV Qd 生物利用度90% -序贯疗法无需改变剂量 大剂量氟康唑：＞800mg/day 1997年5月国际上报告已超过900例。 最大剂量为：2400mg/day， 1200—1600mg/day 使用6个月以上， 800mg/day，使用14个月以上。 Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999，18：165-174 肾功能不全患者，氟康唑应调整剂量 氟康唑 伊曲康唑的作用机理 伊曲康唑的选择性 伊曲康唑和人类、哺乳动物的CYP- 450亲和力很弱 和真菌细胞的P- 450 酶结合力很强，即高度选择性 毒性小，不良反应和药物间相互作用较少 伊曲康唑组织浓度和血药浓度的比值 伊曲康唑的代谢和清除 ?伊曲康唑主要从肝脏代谢，形成30多种代谢产物。主要的代谢产物－羟基伊曲康唑在体内的浓度比母体药物更高，且有同等的抗真菌活性； ?大部分代谢产物从胆汁和尿中排泄。 药物间相互作用 ?伊曲康唑轻微抑制CYP450 3A酶系，可能导致口服抗凝药、地高辛、环孢霉素A、甲基强的松龙、钙通道拮抗剂等药物的清除率下降，同时使用上述药物需要监测血清浓度； ?一些药物（利福平、卡马西平、异烟肼）可能增加伊曲康唑的清除率，使伊曲康唑达不到治疗浓度； 伊曲康唑的广谱抗真菌活性 抗菌谱：广谱抗菌活性，对皮肤癣菌、白色念珠菌及其它念珠菌、曲霉菌、新生隐球菌、青霉菌、孢子丝菌等都有很好抗菌活性。 对念珠菌中氟康唑耐药的克柔念珠菌、光滑念珠菌的也有良好的抗菌活性。 伊曲康唑：对各种念珠菌都有很好的抗菌活性 全球9,359菌株体外药敏试验证明: 对于念珠菌和新型隐球菌:伊曲康唑具有优秀的抗真菌活性 全球9,359菌株体外药敏试验证明: 对于曲霉菌:伊曲康唑具有优异的抗真菌活性 伊曲康唑 对常见曲霉、新型隐球菌具抗菌活性 对耐氟康唑的念珠菌抗菌效果体内外差异较大，作用不能肯定 组织结合率高99.8%，甲癣；真菌血症 脑脊液、尿路浓度很低 胶囊口服生物利用度为35%，口服液生物利用度55％。口服制剂不推荐用于深部感染 充血性心力衰竭，肝脏代谢率为90%，神经病变 针剂14天以后的安全性无法确定 化学结构的突破 作用机制 伏立康唑 适应症 伏立康唑应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性、可能威胁生命的感染 侵袭性曲霉菌病 对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染(包括克柔念珠菌) 由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染 安全性概述 临床试验中报导最多的(任何原因)不良事件 (N=1493)： 视觉障碍* 、发热、皮疹、呕吐、恶心、腹泻、头痛、脓毒血症、周围性水肿、腹痛、呼吸系统疾病、急性肾功能衰竭和幻觉 最常见导致停药的药物相关性不良事件： 肝酶升高、皮疹和视觉障碍 成人用药 儿童用药 伏立康唑在12岁以下儿童的安全性和有效性尚未建立 在治疗性研究中，12-18岁患者给予维持剂量4mg/kg q12h，55％患者有效 用 法 伏立康唑片剂至少应在餐前或餐后1小时服用 伏立康唑静脉滴注前应予溶解和稀释 静脉滴注速度最快不超过每小时3mg/kg， 滴注时间须1至2小时以上 禁止静脉推注给药 静脉注射剂的配伍禁忌 禁止与其它药物，包括胃肠外营养剂在同一根输液管道或插管中滴注 禁止与4.2%碳酸氢钠配伍静脉滴注 禁止与血制品或任何电解质补充剂同时静脉滴注 肝功能受损患者用药 急性肝功能异常(谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高) 无需调整剂量 监测肝功能进一步升高 轻、中度肝硬化(Child-Pugh A 和 B) 使用标准负荷剂量 维持剂量应减半 严重肝硬化(Child-Pugh C)尚未研究