阮志鹏（莆田学院）药理学：第四十三章 人工合成抗菌药.pptVIP

人工合成抗菌药 抗生素和人工合成抗菌药 抗生素:某些微生物产生的代谢产物或其衍生物,具有抑制或杀灭其它微生物 作用。 人工合成的抗菌药：完全由人工合成的具有抑制或杀灭微生物作用的药物。 喹诺酮类抗菌药物 磺胺类抗菌药物 其他合成抗菌药物甲氧苄啶类 硝基呋喃类 硝基咪唑类 第一节  喹诺酮类药物(quinolones) 一、概述 喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。 优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性 等。 已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。 第一代 萘啶酸（1962，已弃用） 1．抗菌谱窄，仅对部分G—有效 2．口服吸收差 3．不良反应重 第二代 吡哌酸（1973） 1．抗菌活性较一代强，抗菌谱较一代广（绿脓杆菌） 2．口服少量吸收，但可达有效尿药浓度 3．不良反应较一代轻 4．可治尿路及肠道感染 一【化学结构】 基本结构:4-喹诺酮 3位COOH和4位C=O为活性必需 在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→ 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性→形成各具特点的喹诺酮类药物。 【构效关系】 C6引入氟→抗菌活性↑ 5-100倍,与gyrase的 亲和性↑2-17倍， 如全部氟喹诺酮类。 N1引入环丙基→抗菌活性↑， 对衣原体、支原体作用↑,如环丙沙星 等。 C7引入哌嗪环→抗铜绿、金葡↑,如诺氟,环丙 【构效关系】 C7引入甲基哌嗪环→口服F↑, 穿透力↑,如氧氟、左氧氟。 C8引入氟→ 脂溶性、口服F、 t1/2、抗菌谱及抗菌活性↑，如洛美-、氟罗-。 C8引入氯或氟→抗菌活性、光敏反应↑如洛美沙星 甲氧基取代C8的氟或氯→光敏反应↓,如莫西沙星。 3.主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和 拓扑异构酶Ⅳ(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。 （1）DNA回旋酶(gyrase) ——喹诺酮类抗G—的重要靶点 （2）拓扑异构酶(topoisomerase)IV ——喹诺酮类抗G+的重要靶点 DNA回旋酶的作用 DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状 在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。 细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋： A亚基——切断后侧双链(开口活性,nicking activity) A亚基——封闭切口(封口活性,closing activity) 最终使正超螺旋变为负超螺旋。 B亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移 DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点 拓扑异构酶Ⅳ的作用 拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(四聚体C2E2)为解链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代DNA解环连 喹诺酮类药物的作用机制 【Mechanism of Action】 important 2.其他可能机制: （1）抑制细菌RNA及蛋白质合成； （2）诱导菌体DNA错误复制； （3）抗菌后效应（PAE）。 （4）新近研究发现： 新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和gyrB 问 题喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？ 哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。 耐药机制：存在交叉耐药，有增长趋势 ?高浓度下，细菌DNA回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力? ?低浓度下，膜通道关闭,细胞膜通透性? （通道蛋白的改变或缺失）,菌体内药浓度? ? 主动排出机制,菌体内药浓? 临床应用 敏感菌感染 1、泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋病奈瑟菌性尿道炎，宫颈炎等——显效 2、肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒 和旅行性腹泻。 3、呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感 染 4 、TB：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药） 5 、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙 6 、其他 骨髓炎、关节感染 五官科感染、软组织感染 脑膜炎奈瑟菌引起的化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟） 耐青霉素、头孢菌素及四环素的细菌感染 不良反应(少且轻微) 1、胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、 腹内 不适（发生率3~5%