白血病树突状细胞疫苗研究和应用新进展.docVIP

精品论文 参考文献 白血病树突状细胞疫苗研究和应用新进展 胡刚1　李扬秋2,3 （1广东省惠东县人民医院内二科　广东惠东　516300） （2暨南大学医学院血液病研究所　广东广州　510632） （3再生医学教育部重点实验室　广东广州　510632） 【摘要】白血病疫苗能够激活机体产生特异抗白血病的细胞和体液免疫效应，清除微小残留病变（minimal residual disease，MRD），是延长白血病患者化疗后无病生存期的有效途径。白血病树突状细胞疫苗（DC疫苗）具备诸多传统疫苗不可比拟的优势，是一种很有希望的细胞疫苗。 【关键词】　白血病　DC疫苗　免疫治疗 【中图分类号】R392.12 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）05-0126-03 树突状细胞（dendritic cell，DC）是目前所知的功能最强大的抗原提呈细胞，肿瘤的发生与体内DC数量或功能的下降有密切的关系，可导致肿瘤抗原的提呈过程受阻，使肿瘤发生免疫逃逸。DC疫苗是将体外诱导或经过基因修饰后的DC作为疫苗，增强其提呈肿瘤抗原的能力，诱导机体产生抗肿瘤作用[1-3]。白血病DC疫苗是一种很有希望的免疫疗法，本文主要介绍白血病DC疫苗的最新研究进展。 一、白血病DC疫苗分类 根据诱导DC表达肿瘤抗原的不同途径，可以将白血病DC疫苗分为如下几类: 1　（1）抗原负载DC疫苗；（2）基因修饰DC疫苗；（3）白血病细胞来源的DC疫苗；（4）DC-肿瘤细胞融合疫苗。 （1）抗原负载DC疫苗　抗原负载DC疫苗主要包括以下几种类型：1）抗原肽负载的DC疫苗；2）肿瘤细胞裂解产物负载的DC疫苗；3）RNA负载的DC疫苗。 1.1抗原肽负载的DC疫苗 在PML-RARalpha;肽负载DC构建疫苗，用于治疗急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）的研究中，Osman等 [4]发现，与未经PML-RARalpha;肽段负载的DC相比，PML-RARalpha;抗原肽负载的DC诱导的外周血淋巴细胞针对PML-RARalpha;肽负载的自体巨噬细胞的细胞毒活性显著增强，而且PML-RARalpha;抗原肽负载的DC诱导的T细胞产生的GM-CSF和肿瘤坏死因子alpha;（tumor necrosis factor-alpha;，TNF-alpha;）明显增多。 Delluc等发现负载了32Dp210髓系白血病细胞的DC （32Dp210疫苗）阻止白血病进展的效力比经过照射的白血病细胞要强大的多。在负载32Dp210白血病细胞之前应用TNF-alpha;激活DC，能够显著提高32Dp210疫苗清除受试动物体内残留病变的能力。并且从治愈的小鼠的骨髓、脾脏、肝脏提取的DNA中都不能扩增出BCR-ABL基因，说明小鼠已经获得了分子学缓解[5]。 1.2肿瘤细胞裂解产物负载的DC疫苗 白血病来源的富含分子伴侣蛋白的溶胞产物（chaperone-rich cell lysate，CRCL）负载的DC可以在小鼠体内诱导BCR-ABL肽特异的细胞毒T淋巴细胞（cytotoxicity T lymphocyte，CTL）。用12B1（一种BCR-ABL强阳性的鼠类白血病）来源的CRCL负载的DC疫苗接种荷瘤小鼠可以使小鼠的存活率达到60%，而应用BCR-ABL肽负载的DC接种的对照组小鼠的存活率仅为20%，说明CRCL负载的DC疫苗能够提供额外的免疫刺激 [6,7]。有研究应用AML细胞溶解产物负载的单核细胞来源的DC虽然未能使白血病负荷下降，但却诱导产生了DTH [8]。肿瘤溶解产物负载的DC疫苗能够使小鼠在受到白血病细胞攻击时有效地阻止白血病发生，却不能治愈已经患有白血病的小鼠，Pawlowska等认为这或许与小鼠体内的白血病细胞负荷过高有关[8]。 1.3RNA负载的DC疫苗 将DC与肿瘤抗原的mRNA共同孵育后构建的RNA负载的DC疫苗，可以诱导CTL活性和保护性免疫的产生。例如抗可移植性小鼠白血病（L615）的DC疫苗，从培养的细胞中分离出总RNA再将其负载于DC（DCs/RNA），该DC疫苗能够在体外有效刺激L615特异的T细胞应答。将DCs/RNA疫苗接种幼稚小鼠能够使部分受试小鼠在受到致死剂量的L615细胞攻击时产生免疫保护作用，降低受试小鼠的白血病发生率，延长总生存期。 2　基因修饰DC疫苗将肿瘤抗原或细胞因子的基因导入DC的骨髓前体细胞中制备的疫苗，在动物实验中已经证实可诱导抗原特异的CTL应答。该技术可获得大量内源DC，但费用昂贵，技术复杂[1]。W