心力衰竭的能量代谢.docVIP

心力衰竭的能量代谢 付立功徐雷9050144、赵昌施永生理条件下，心脏的泵血功能能够广泛的适应机体不同水平的代谢需求，表现为心输出量随着代谢水平的升高而增加。而当心脏的泵血功能不能满足机体的代谢需求时，就表现为心功能不全或心力衰竭。 通过不断的研究，从开始的心肌收缩力的下降到心肌结构重塑在心衰发展工程中的重要作用，人们正在一步步地揭示心衰的本质。与此同时，治疗心衰的重点也从提高心肌的收缩力转向控制交感神经过度兴奋、以及交感神经兴奋所引起的其他激素的分泌。我们可以看到现在治疗的本质在于抑制心肌的结构重塑上，而最近一些研究发现，心衰的发展过程中除了心肌结构的重塑外，心肌还存在着能量代谢的重塑。 1、正常心肌的能量代谢 心脏是一个非常耗能的器官，ATP是其最直接的供能物质，在正常人的心脏中，ATP主要通过脂肪酸和葡萄糖的氧化产生。脂肪酸（FAs）作为心肌细胞最主要的能量底物，提供了70%的ATP。FAs主要来自于循环系统中富含甘油三酯的脂蛋白和与白蛋白结合的非酯型脂肪酸，在线粒体内通过β-氧化作用分解，生成乙酰-CoA。而葡萄糖先在胞浆中经过糖酵解生成丙酮酸，然后通过线粒体膜上的丙酮酸脱氢酶复合体（PDH）氧化脱羧生成乙酰-CoA。来自于脂肪酸和葡萄糖的乙酰-CoA进入三羧酸循环，生成水和二氧化碳，并释放能量。在此过程中，会生成还原型的FADH2和NADH，它们再进入呼吸链，从而生成ATP，该过程如图1所示。 图1、脂肪酸和葡萄糖的氧化过程 心脏在不停的工作，需要消耗大量的能量（ATP），占所生成ATP的90%以上，因此心肌中不会有过多剩余的ATP，心脏的产能和需能处于稳定的平衡状态，因此在心脏中必然会存在着某些能量信号途径来调节产能和需能之间的供需平衡，来确保心脏的正常工作。目前，这些信号的功能和本质还在讨论过程中，氧气的利用、底物的限制、ATP、ADP和PCr的改变等都被认为在其中起作用。在这些影响因子中，Ca2+和高能磷酸转移酶系统起着重要的作用。CK作为高能磷酸转移酶系统中的主要系统，在心肌的能量代谢过程中起着非常重要的作用。CK可以将PCr上的高能磷酸转移到ADP上，生成ATP，其速率比其他途径生成ATP的速率要快10倍以上，在需要ATP时，可迅速产成ATP。CK有四种同工酶MM、MB、BB和mi-CK，这四种同工酶并不是平均分布于细胞中的，它们形成了区室化的代谢途径。CK和ATP生成、消耗酶偶联在一起，共同来调节局部的ATP/ADP的比，使ATP/ADP保持在一稳定水平上，从而调节能量的代谢。例如mi-CK在线粒体内膜的外表面和ANT（ATP-ADP转运体）相邻。ANT将在线粒体内生成的ATP转运到膜间隙，然后mi-CK将ATP的高能磷酸键转移到Cr，生成PCr和ADP，ADP则可以被重新利用生成ATP，刺激线粒体的呼吸作用。 2、衰竭心脏中的能量代谢 通过对心衰病人和动物模型的心肌细胞的研究，表明衰竭心脏中的能量代谢都有ATP进行性的减少。AMP作为能量的感受器性物质，可以通过改变许多蛋白的磷酸化状态，来短时间促进ATP生成，也可以通过激活某些转录因子或共转录因子（如PGC1-α：PPAR-γ的共激活因子），来长期的调控ATP合成和利用，而使能量代谢重塑。有文献报道，在代偿性心脏肥大的心肌细胞中，ATP合成途径改变的时间表为：首先是CK活性和[Cr]的降低，使PCr/Cr的减小，导致[ADP]和[AMP]的增加，从而使糖的摄取和利用增加，而脂肪酸氧化保持不变或者有所降低。对于肺代偿性心脏肥大或者其他类型的心衰，脂肪酸的氧化、CK活性等都是降低的。 2.1衰竭心脏中CK活性和[Cr]的降低 衰竭心脏中[Cr]和CK活性的降低共同限制了心肌细胞中能量的储备。在心衰病人的心肌细胞中CK催化的反应降低了将近50%，CK催化生成ATP的速率比其他ATP合成途径要快很多，心衰病人心肌细胞中CK催化反应速率的降低对于心肌细胞能量储备来说是一非常巨大的损失。CK活性的降低增加了心脏机械工作的消耗，并且降低了心肌收缩力储备，从而使得心脏更容易受到缺血损伤的影响。有人做过大鼠的实验，在心脏零灌注缺血试验中，CK裸鼠的心脏比对照组失去收缩功能的速率更快。在另外一个心肌梗死的实验中， CK系统严重损伤大鼠的24小时病死率为100%，而对正常对照组则远远小于实验组。在心脏需要能量时，如果CK活性的降低会使心脏的产能无法满足心脏工作的需求，从而使心脏更容易受到缺血损伤的影响。 同时另外一项研究表明，[Cr]的降低使心脏的一种代偿机制。试验中，通过增加心衰老鼠的心肌细胞中的Cr转运蛋白，使得细胞浆中的Cr池增加了2倍，并且CK活性是正常的，但是Cr中被磷