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第八章 甾体激素生产工艺 8.1 概述 8.2 氢化可的松生产工艺 8.1 概述 甾体类药物的结构与临床应用 甾体化合物的生产工艺路线研究 甾体类药物的结构与临床应用 甾体化合物又称类固醇，是一类含有环戊烷多氢菲核的化合物，结构通式如右图所示。 甾体类药物的结构与临床应用 甾体化合物广泛存在于动植物组织或某些微生物的细胞中，比较常见的甾体化合物有： 动物组织中：胆固醇、胆酸、脱氧胆酸、皮质醇和皮质酮等肾上腺皮质激素，性激素（雄酮、孕酮和雌二醇） 植物组织中：薯蓣皂素、豆葫醇等 酵母细胞中：麦角固醇等。 甾体类药物的结构与临床应用 甾体激素药物主要分为三大类： 肾上腺皮质激素：可的松、氢化可的松等 性激素：孕酮、雌酮、睾丸酮等 蛋白同化激素：17α-甲基去氢睾丸素、苯丙酸诺龙等 甾体化合物的生产工艺路线研究 化学合成与微生物转化相结合 天然结构的甾体化合物活性极低，必须对其进行结构改造。 化学合成反应步骤多，收率极低，无法进行工业化生产。 利用微生物的酶催化作用，可使有机化合物某一特定部位（或基团）转变为结构上相类似的另一种化合物。 胆固醇 薯蓣皂素 有“激素之母”之称。 我国主要以黄姜为原料提取 8.2 氢化可的松的生产工艺 性质 氢化可的松又名皮质醇，为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续的苦味，遇光渐变质。熔点217～220℃，熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇（1：40）和丙酮（1：80） 药理性质 糖皮质激素药物，临床上用作抗炎药，也有保钠排钾作用主要用于抢救危重中毒性感染。 临床用途 1.抗炎作用 2.免疫抑制作用 3.抗毒素作用 4.抗休克作用 5.血液与造血系统作用 6.中枢神经系统作用 不良反应 1.医源性肾上腺皮质功能亢进 2.诱发或加重感染 3.刺激胃酸或胃蛋白酶分泌 4.诱发胰腺炎或脂肪肝 5.反跳现象 制备 环上的取代基对甾环平面都有一定的取向；这种复杂结构使得氢化可的松若用全合成的工艺制备时，反应步骤过长（全合成可的松需要经30多步化学反应），工艺过程很复杂，总收率太低而无工业生所价值。 从天然产物中获取具有上述甾体基本骨架的化合物为原料，再经化学方法进行结构改造而得。 生产工艺路线 以薯蓣皂素为起始原料经双烯醇酮醋酸酯、16α-17α-环氧黄酮、17α-羟基黄体酮、醋酸化合物S等中间体制取氢化可的松。 生产工艺路线 1. Δ5.16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯的制备 2. 16α-17α-环氧黄体酮的制备 3. 17α-羟基黄体酮的制备 4. Δ4-孕甾烯-17α，21-二醇-3，20-二酮的制备 5. 氢化可的松的制备 将薯蓣皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐内，195～200℃，反应50min，反应毕，冷却，加入冰醋酸，用冰盐水冷却至5℃以下，投入预先配制的氧化剂（由铬酐、醋酸钠和水组成），急剧升温，在60～70℃保温反应20min，加热到90～95℃，冷却后，加水稀释。用环已烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至近干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷，再加乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干燥，得双烯醇酮醋酸酯精品。 加入双烯醇酮醋酸酯和甲醇反应罐，通氮气，搅拌下滴加20%氢氧化钠液，30℃反应，降温到22±2℃，慢慢加入过氧化氢，控制温度30℃以下，加毕，反应8h，当环氧化物熔点在184℃以上时，即为反应终点，静置、析出。用焦亚硫酸中和反应液到pH 7～8，加入预先配制的异丙醇铝，加热回流1.5h，冷却到100℃以下，加入氢氧化钠液，用乙醇精制，甩滤、将滤饼过筛、粉碎、干燥得环氧黄体酮。 1)过氧化氢的控制(≤30℃) 2)环氧化反应在碱性介质中进行 3) Oppenauer 反应在无水条件下进行 将氢溴酸预冷到15℃，加入环氧黄体酮，温度不超过24～26℃，反应1.5h，将反应物倾入水中，静置过滤，得16β-溴-17α羟基黄体酮，使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及镍，通入氢气，于34～36℃滴加醋酸铵-吡啶溶液，继续反应直到除尽溴，停止通氢气，加热到65～68℃保温15min，过滤，冷却，加水稀释，析出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥得17α-羟基黄体酮。 1)氢溴酸的控制(≤0.5%),防止C-4双键加成反应 2)镍的活性控制 3)氢溴酸对镍是毒化剂 加入氯仿和氯化钙-甲醇溶液的1/3量，搅拌下投入17α-羟基黄体酮，全溶后加入氯化钙，搅拌至0℃。将碘溶于其余2/3的氯化钙-甲醇溶液中，慢慢滴入反应罐，保持0±2℃，完毕，继续保温搅拌反应1.5h。加入预冷至-10℃氯化铵溶液，加入甲醇，搅拌均匀，减压浓缩至干，即为17α-羟基-21-碘黄体酮。加