肿瘤免疫08.ppt

MHC抗原和共刺激分子、粘附分子基因瘤苗 B7多基因导入 MHC-I 、 MHC-II B7和IL-12基因导入Lewis肺癌，其诱导的CTL活性比单独基因导入的疫苗诱导的CTL活性强的多 肿瘤抗原基因瘤苗 HER2/neu、CEA、MART-1、gp100、MAGE、酪胺酸酶等。 新基因 将编码上述肿瘤抗原的基因转导到肿瘤细胞中，可有效提高瘤苗免疫原性。 肿瘤抗原基因修饰DC等抗原提呈细胞更是一种值得重视的瘤苗设计方案。 核酸疫苗 即裸DNA肿瘤疫苗。将携带肿瘤抗原基因(特定编码序列及含有必要表达调控原件)的表达型质粒，通过基因枪皮内注射、肌注、脂质体包裹等手段，直接在体内表达，诱导高特异性的抗肿瘤免疫应答。 直接注射到肌肉等部位比蛋白或肽疫苗免疫效果好，且保护反应持续时间长。其原因之一就是质粒DNA骨架结构中存在的某些特征性序列(immunostimulaty sequence , ISS)能起到免疫佐剂的作用，可使免疫反应强度增加，倾向TH1介导应答并有利于免疫记忆的产生。 实验表明：B16黑素瘤裸鼠模型，皮下注射人黑素瘤相关抗原gp100表达质粒，每次注射62.5ng即可产生明显的抗肿瘤保护作用。同时导入GM-CSF表达质粒可明显抑制肿瘤生长。 构建出一种双基因表达质粒，它可以明显提高疫苗的作用。 抗独特型疫苗 　表达于肿瘤细胞的肿瘤相关抗原刺激小鼠产生相应的抗体(Ab1),用这种Ab1免疫另一小鼠可诱导产生针对Ab1的抗独型抗体,其中Ab2β（模拟肿瘤相关抗原）注入荷肿瘤的动物或病人可诱导出称之为抗-抗-独特型抗体的Ab3，由于这种Ab3与最初肿瘤相关抗原所诱导的Ab1具有相同的抗原特异性，因此又称为Ab1` 树突状细胞（Dendritic cell)对肿瘤抗原有效提呈，能有效刺激静息的T淋巴细胞，诱发初次免疫应答，而巨噬细胞和B细胞均需激活后才能进行有效的抗原提呈。 树突状细胞疫苗 诱导 来源 人 鼠 条件 分化 前体－imDC －mDC 疫苗 抗原多肽 肿瘤mRNA 基因修饰 细胞因子 在荷瘤小鼠模型上观察到单独高剂量静脉注射 IL-2有显著的抗肿瘤效果。但临床试验的效果并不理想，一般可用作局部治疗，包括瘤内注射、胸腔内注射、膀胱内灌注等。 多用于LAK细胞及其他继承性细胞免疫治疗的联合应用，对IL-2的基因导入亦有较多的研究。IL-2全身应用时毒副作用明显。 荷瘤鼠肿瘤的出血、坏死 TNF-a 巨噬细胞 TNF-? 活化的淋巴细胞－淋巴毒素 直接杀瘤，损伤肿瘤血管内皮，促进血栓形成，抑制肿瘤生长、转移。 调控细胞因子网络——细胞生长、增长和分化，诱导巨噬细胞分泌细胞因子（GM-CSF,IL-1, IL-2, IL-6, IFN） TNF 局部——瘤内、瘤周、腔内。 皮肤癌、黑色素瘤、胸腹水 全身——联合 毒性反应明显 由成纤维细胞、内皮细胞、活化的巨噬细胞产生。 刺激骨髓粒细胞定向造血干细胞向中性粒细胞分化、增殖，进入血细胞。 临床应用： 减轻放、化疗引起的骨髓抑制，恢复外周血WBC 体外高剂量化疗后自体骨髓移植 外周血造血干细胞移植 G-CSF——粒细胞集落刺激因子 发 展 改造细胞因子剂型，减轻毒副反应，延长体内生物半衰期，定向缓释 多因子综合治疗 体外诱导—— LAK,CTL, CD3AK. DC 基因治疗——疫苗 继承治疗 继承性细胞免疫治疗（Adoptive Cellular Immunotherapy) 给患者转输免疫细胞以传递并发挥其免疫效应，达到治疗肿瘤和其它疾病的目的。 LAK、CD3-LAK CD3AK、 TIL 、CTL LAK 前体细胞 大颗粒淋巴细胞 能够被IL-2活化成抗肿瘤细胞的细胞均可称为LAK细胞 杀伤作用：识别对胰蛋白酶敏感的蛋白质标志物。杀伤肿瘤，不杀伤正常细胞 直接杀伤 分泌细胞毒颗粒——穿孔素 分泌细胞因子 CTL 特异抗肿瘤免疫的主要效应细胞 CD8+ CD3+CD4+CD8- TCRab CD3+CD4-CD8- TCRrd 非 MHC限制 CIK细胞治疗 ????CIK细胞： 将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子共同培养一段时间后获得的一群异质细胞， 兼具T淋巴细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的广谱的杀瘤优点