缺血性脑血管疾病中的凋亡相关微小RNA研究新进展.docVIP

精品论文 参考文献 缺血性脑血管疾病中的凋亡相关微小RNA研究新进展 陈文杰1 何德深(综述)2 陈罡(审校)1 　　(1广西医科大学第一附属医院病理科 广西南宁 530021) 　　(2广西医科大学第七附属医院/广西梧州市工人医院神经内科 广西梧州 543001) 　　【摘要】目的 在缺血性脑血管疾病的急性期，不仅出现脑细胞坏死，同时出现大量细胞凋亡。不同的凋亡相关微小RNA(miRNA)参与脑细胞凋亡的调控。本综述主要论述细胞凋亡相关miRNA在缺血性脑血管疾病中的作用及功能，包括miR-23a，miR-124，miR-181，miR-424，miR-29a和miR-247，探讨脑缺血后细胞凋亡的相关分子机制，为该疾病的临床治疗提供新的策略。 　　【关键词】缺血性脑血管疾病 凋亡相关微小RNA 　　【中图分类号】R543 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）17-0231-02 　　脑缺血，即脑部供血不足，可以导致低代谢率，能量供应不足，最后可导致心脏呼吸停止，脑组织不可逆损伤[1]。在脑缺血性中风发生的最早几分钟内，受到剧烈的血流量减少影响的脑组织中心随后立即坏死。包围坏死中心区域的组织仍保持代谢活跃，构成了缺血半影区。研究发现在缺血半影区或者梗死区域许多神经元在脑缺血几天或几小时后出现凋亡，神经元可在缺血后一段时间后具有复原的潜能[2]。不同的分子机制在该过程发挥重要的作用，其中包括了微小RNA(microRNA, miRNA)。本文就脑缺血后与凋亡相关的miRNA对细胞凋亡的调控机制进行一简要综述。 　　miRNAs是一类由21-25个核苷酸组成的单链非编码小RNA，可在转录后水平通过与靶mRNA3rsquo;非翻译区(3rsquo;-translated region，3rsquo;UTR)以完全或不完全互补配对的方式负向调控靶mRNA表达，最终导致mRNA降解或翻译抑制[3]。肖璐[4]和Weiss[5]已对脑缺血中的部分miRNA进行了综述，如抗凋亡miRNAs：miR-17-92，miR-21，miR-125b，miR-133a，miR-494，Let7a和促凋亡miRNAs：miR-29，miR-29b，miR-34a，miR-181，miR-200c，miR-320，miR338-3p，miR-497。本文主要讨论上述两篇综述未提及的miRNAs，分述如下。 　　1.1 miR-23a 　　在脑缺血中，男性患者主要通过激活非Caspase依赖性凋亡途径，而在女性患者中，其主要通过Caspase的激活从而诱导细胞色素C的释放[6]。细胞凋亡的X连锁的抑制剂(XIAP，X-linked inhibitor of apoptosis)是caspase主要的内源性抑制剂，miR-23a可以绑定到XIAP的3rsquo;非翻译区，抑制XIAP mRNA表达，从而抑制凋亡。 　　1.2 miR-124 　　miR-124在缺血性脑卒中通过影响氧和葡萄糖剥夺而诱发细胞凋亡[7]。近来也有学者在局限性脑缺血的大鼠模型上发现，miR-124可以在缺血区通过调节Ku70mRNA和其蛋白水平从而促进脑缺血/再灌注后脑的损伤和功能障碍[8]。在脑缺血过程中，通过下调P53家族中的凋亡刺激蛋白促进神经元死亡[9]。 　　1.3 miR-181 　　研究发现miR-181a的RNA拮抗剂可以降低miR-181a的水平，升高Bcl-2的表达，最终减少了神经元的损伤，提示着miR-181a与Bcl-2之间存在相互作用，影响脑缺血中的细胞凋亡[10]。 　　1.4 miR-424 　　miR-424在急性缺血性脑卒中患者以及小鼠脑缺血后4，8，24小时，血浆和同侧大脑中表达水平显著下降。同样在缺血8小时后，大脑皮层，海马，基底核中也显示同样的结果[11]。在miR-424过度表达的MCAO模型中，脑梗塞和脑水肿程度减小，同时miR-424通过抑制钙离子结合适配器分子-1表达和蛋白水平，TNF-alpha;的表达，从而抑制细胞凋亡以及小胶质细胞激活[11]。 　　1.5 miR-29a 　　最新研究发现miR-29a在在短暂性脑缺血后进行短期灌注模型中，耐齿状回中表达升高而在海马弱势CA1区降低，同时证实miR-29a通过靶向促凋亡基因PUMA减少细胞损伤和减弱线粒体功能，从而减少星形胶质细胞死亡[12]。提示miR-29a在缺血性脑卒中扮演着抗凋亡的角色。 　　1.6 miR-347 　　Carme等[13]在MCAO模型中发现，过度表达miR-347，可以导致miR-34