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吡硫醇论文：吡硫醇四乙酯吡硫醇四丙酯亚微乳安全性药物动力学 【提示】本文仅提供摘要、关键词、篇名、目录等题录内容。为中国学术资源库知识代理，不涉版权。作者如有疑义，请联系版权单位或学校。 【摘要】吡硫醇是维生素B6的衍生物，能促进脑内葡萄糖、氨基酸的摄取和代谢，提高脑细胞的能量代谢，改善全身同化作用，增加颈动脉血流量，是治疗老年性痴呆、脑震荡或脑外伤后遗症的良药。该药临床多以盐酸盐形式静脉给药，但是近年来严重的致痛和血管刺激性大大限制了其临床应用。本研究合成了吡硫醇酯类前体药物，较为系统地研究两个前体药物的理化性质、稳定性等，在此基础上制备两个前体药物亚微乳。优选出合适的前体药物亚微乳进行安全性评价及药动学研究，旨在成功开发出安全有效的前体药物制剂，减少用药刺激性。本研究以吡硫醇为起始原料，采用有机酸酯化反应合成了两个前体药物吡硫醇四乙酯（吡硫醇乙酯）和吡硫醇四丙酯（吡硫醇丙酯），并经IR、UV、1HNMR、13C-NMR和MS四大光谱综合解析，确证结构。分别建立两个前体药物的体外分析方法。对两个前体药物的体外水解和血浆降解动力学进行考察，前体药物在不同pH值缓沖溶液中的水解过程存在专属性酸、碱和水催化机制，其中最稳定pH值在5～6，相对稳定的pH范围是3～7。前体药物在80％大鼠血浆中可迅速还原为母体药物吡硫醇，吡硫醇乙酯、吡硫醇丙酯的血浆降解半衰期分别为0.987、1.012min。两个前体药物在不同pH条件下，溶解度变化趋势基本一致，pH值在4～7之间时，药物溶解度呈现非pH依赖性。两个化合物由于成酯的羧酸烃基链长不同，因而脂溶性差别很大，化合物吡硫醇乙酯的lgP为2.17，化合物吡硫醇丙酯的lgP为4.82。高温、高湿、光照试验表明前体化合物稳定性良好。分别以大豆油或中链油为油相，大豆磷脂和泊洛沙姆为乳化剂，油酸为稳定剂，甘油为等渗调节剂，以粒径大小及分布、ζ-电位、离心稳定性常数Ke等参数作为筛选处方的质量评价指标，对亚微乳制备过程中的主要工艺因素及处方因素进行考察，确定了吡硫醇乙酯、吡硫醇丙酯亚微乳的最佳处方及制备工艺。考察了吡硫醇乙酯、吡硫醇丙酯亚微乳的各项理化性质，结果为：吡硫醇乙酯亚微乳的平均粒径为208±26nm；(ζ电位为-44.5mV；毗硫醇丙酯亚微乳的平均粒径为136±18nm；(ζ电位为-27.5mV；两者渗透压为等渗或偏高渗、pH值5.5～6.0，含量在90％～110％，包封率均在90％以上。吡硫醇丙酯亚微乳与5％葡萄糖和0.9％氯化钠注射液配伍后室温放置8h内，稀释液外观、pH值及含量无明显变化，尽管粒径稍有增大，但都符合制剂要求，可安全使用。吡硫醇丙酯亚微乳体外不引起溶血、无血管刺激性，LD50为210.2mg／kg。研究了吡硫醇丙酯亚微乳在大鼠体内的药动学过程，并以盐酸吡硫醇注射液作为参比制剂，采用非隔室模型计算主要药动学参数，吡硫醇丙酯亚微乳的AUC0→∞为盐酸吡硫醇注射液的1.378倍。 【关键词】吡硫醇；吡硫醇四乙酯；吡硫醇四丙酯；亚微乳；安全性；药物动力学； 【篇名】吡硫醇酯类前体药物亚微乳剂的研究 【目录】吡硫醇酯类前体药物亚微乳剂的研究 中文摘要 13-15 ABSTRACT 15-16 前言 17-23 一、老年性痴呆病简介 17-18 二、吡硫醇的研究进展 18-20 三、静脉注射亚微乳的特点 20-21 四、课题的研究目的与意义 21-22 五、课题的主要研究内容 22-23 仪器、试药和动物 23-25 1 仪器 23 2 试药 23-24 3 实验动物 24-25 第一章 吡硫醇酯类前体药物的合成及结构确证 25-36 1 合成方法 25-26 1.1 反应方程式 25 1.2 合成操作过程 25-26 1.2.1 吡硫醇乙酯合成工艺 25 1.2.2 吡硫醇丙酯合成工艺 25-26 2 结构确证 26-35 2.1 吡硫醇乙酷 26-30 2.1.1 紫外吸收光谱 26-27 2.1.2 红外吸收光谱 27-28 2.1.3 核磁共振氢谱 28 2.1.4 核磁共振碳谱 28-29 2.1.5 质谱 29 2.1.6 熔点测定 29-30 2.1.7 纯度测定 30 2.2 吡硫醇丙酯 30-35 2.2.1 紫外吸收光谱 31 2.2.2 红外吸收光谱 31-32 2.2.3 核磁共振氢谱 32-33 2.2.4 核磁共振碳谱 33 2.2.5 质谱 33-34 2.2.6 纯度测定 34-35 3 讨论 35 4 结论 35-36 第二章 吡硫醇酯类前体药物理化性质研究 36-46 1 方法与结果 36-44 1.1 前体药物体外分析方法的建立 36-39 1.1.1 吡硫醇乙酯体外分析方法的建立 36-37 1.1.1.1 检测波长的选择 36 1.1.1.2