药物制剂处方设计--中国药科大学药剂学教研室--周建平.ppt

药物制剂处方设计 中国药科大学药剂学教研室 周建平 一、药物制剂处方设计前工作 1.处方前工作（简称） 1）资料收集（化学、物理和生物学性质等） 2）部分前期研究工作（药-药、药-辅料相互作用等） ☆ 意义： 1）为选择最佳剂型、处方工艺和质量控制提供依据 2）是开发安全、有效、稳定的药物制剂的基础 2. 主要方法 文献检索：光盘、网络、期刊、专利等 （关键词（Keyword Search）检索） （特征编号（Rxlist-ID）检索） 分析方法研究：UV、HPLC、TLC、GC、MS、 HPLC- MS等 理化性质的测定（主要对全新化合物） 3. 网络文献和光盘检索 IPA（国际药学文摘，70年由美国医院药剂师学会推出，收集药理学、药剂学和药物评价等方面的文献信息 Medline由美国国立图书馆建立，收集约4000多种期刊，范围广、信息量大 中国生物医学文献光盘数据库 Rxlist-The internet Drug Index（ hett://，免费网，收录大量新上市或即将上市的药物、产品） 4. 分析方法研究 ☆（与稳定性同步，省时） 定性分析：显色、沉淀、色谱等（一般应有2种方法） 定量分析：容量、仪器分析（常用） 有关物质：TLC、HPLC、GC等 晶型（X-衍射、热分析、IR等） 5. 药物理化性质的测定 1）溶解度和pKa（不同溶剂中） 在pH1~7范围内，溶解度（水、0.9%氯化钠、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲液等）1%可能出现吸收问题；特性溶出速率1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分离子型药物才能吸收） 增加溶解度的方法 调节pH （成盐） 复合溶剂（潜溶性） 助溶（形成络合、复合物） 增溶（小分子和聚合物胶束） 固体分散物和包合物（环糊精即CD）等 2）分配系数 ☆（P，亲水亲油特征值）→1（最易透过生物膜吸收） P=油相中药物浓度/水相中药物浓度（常见辛醇/水） 最方便的测定方法：用一定量有机溶剂萃取饱和水溶液的药物后测定有机相中的药物量，计算（P=油中药量/水中药量） 但由于不同文献中采用的有机相及测定方法可能不同，对分配系数的数值影响较大，应科学分析、对待 3）熔点和多晶型 熔点：药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型和制剂的设计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物质的制备工艺等） 对一般（有机）药物而言： 若mp↑，溶解性↓，但有利于药物的加工和稳定性 若mp↓，溶解性和透过性↑，加工和稳定性↓ 多晶型（polymorphism）：晶格内分子排列形式不同（溶解后即消失）。如L型长链分子至少存在两种排列 晶癖（或晶形）：外观形态 基本分类：稳定型、亚稳定型和无定形 能态：从低→高； 稳定性：高→低 溶解度：从低→高； 吸收性：从低→高 假晶型：溶剂化作用产生的新的晶型，称之 溶解性次序：有机溶剂化药物无水物水合物 晶型的转变（在一定条件下） 鉴于自然界的能量最低原理：高能态→低能态物质 且在一定条件下：低能态→高能态物质 多晶型药物的转变存在：单变性和互变性 无味氯霉素多晶型转换示意图 制备多晶型的常用方法： 1）药物用不同溶剂溶解→结晶（温度、浓度有影响） 如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型 2）加热熔融后，控制冷却速度 如：可可豆脂有4种晶型，栓剂制备时应特别注意 3）加入晶种 总之：理论上，如果某一化合物旧一可以形成晶格结构，在一定条件下，可以制备得到该化合物的任一晶型。但事实上许多高能态晶型结构极不稳定，在室温条件下快速转变为稳定晶型，因此，只有那些在室温下能稳定存在的晶型具有临床使用意义。 为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常追求高能态晶型？ 多晶型药物的理化性质 晶格能差异→熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性变化 西米替丁不同晶型理化性质 表面自由能→结晶间颗粒的结合力不同→流动性、可压性差异（见下表） 多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外观、稳定性、有效性等发生改变。如： a）软膏剂中的结晶的变化和形成 b）混悬剂结晶的长大和转型 c）溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出 d）固体制备工艺、条件可影响药物晶型的改变（研磨、干燥温度、湿法制粒的溶剂等） 无味氯霉素湿颗粒在80℃以上干燥形成无效型（A型） 胰岛素锌混悬剂（含无定型和稳定型结晶）→速效和长效 氟氢泼尼松植入剂稳态型吸收速率较低（改变作用速度） 无定型青霉素G稳定性较结晶型差 那格列奈不同结晶→粉体粘性、流动性差异→粘冲、可压性→崩解、溶出 多晶型测定方法 a）溶出速度法：亚稳态稳态 b）差示热分析