利用前药设计提高生物利用度的课件.pptVIP

利用前药设计提高药物生物利用度的研究进展 孙孟驰 前药设计是提高药物吸收的有效途径之一。本文综述了近几年通过前药设计提高药物生物利用度的研究进展。 主要分为水溶性前药研究与脂溶性前药研究。 药物的生物利用度受多方面影响 药物的渗透性、水溶性 系统前代谢 首过效应 外排转运器的外排 大部分药物都是通过口服途径给药，只有当药物的物理化学和分子性质达到一定要求，药物才能被良好吸收。 分子量不能大于500 脂溶性既不能太高(logP ＜ 5)，又能通过生物膜 溶解度一般应大于0.1 mg/ml 药物pH 为6 ～ 8 为佳，极性表面积与氢键个数也需要控制在一定范围内 利用前药设计提高药物生物利用度 前药与水溶性 溶解度是药物理化性质的重要参数，药物需要有一定的水溶性才能够被代谢，否则难以进行生物代谢与药物毒性方面的实验。对一部分药效良好但水溶性较低的药物进行前药设计，可提高其成药性。 前药设计可以通过在其分子连接前药载体，如磷酸类和氨基酸类等可以有效增大其水溶性，进而提高生物利用度。 磷酸类载体 例二：HIV 蛋白酶抑制剂类抗病毒药福沙那韦(3) 是安瑞那韦(4) 的磷酸酯类前药，3 进入人体到达肠黏膜附近时，被磷酸酯酶水解为4，阻断从受感染的宿主细胞表面释放病毒粒子的形成过程，从而抑制病毒蛋白酶而起作用。4 在pH 7 的溶液中溶解度仅为36 μg/ml，而3 的溶解度可达0.3 mg/ml。 磷酸类载体 例三：苯妥英在水中的溶解度仅0.02 mg/ml，其钠盐可做成注射剂，肌注时由于注射部位pH 的变化和共溶剂的稀释，可能导致苯妥英结晶析出。是注射用苯妥英的前药，其水溶性提高了4 000 倍，在pH 8.6 ～ 12 稳定，体内安全，在磷酸酯酶作用下很容易转化为苯妥英。动物和人体内的药动学和药效学研究表明，磷苯妥英经注射给药后可定量释放苯妥英，安全性优于苯妥英钠。 氨基酸类载体 氨基酸或多肽为载体的前药具有以下优势： 化学稳定性良好 水中溶解度提高 在有酯酶的环境中能水解成原药 适合静脉给药 口服生物利用度提高 氨基酸类载体 例一：这类药物的代表是用于治疗免疫功能缺陷患者巨细胞病毒感染的药物缬更昔洛韦，它是更昔洛韦的L- 缬氨酸类前药。缬更昔洛韦在肠道吸收后能够迅速被肠道和肝脏中的酶系代谢成更昔洛韦，药动学研究表明，更昔洛韦的生物利用度为5.6％，而缬更昔洛韦可达60.9％，提高了10倍。 L-缬氨酸 氨基酸类载体 例二：卡马西平是一种抗惊厥药物，用于治疗癫痫等，由于其水溶性低，所以临床应用时通常添加助溶剂和表面活性剂来提高生物利用度，但仍无法应用于静脉注射。其N- 甘氨酸前药的水溶性为50 mg/ml，生物利用度提高了2倍，临床前研究显示可以静脉注射给药。