药物性肝损害诊断及治疗进展.docVIP

精品论文 参考文献 药物性肝损害诊断及治疗进展 蔡彦（南宁市红十字会医院消化内科　广西南宁 530012） 肝脏在药物代谢过程中起重要作用，但药物及其代谢产物又影响肝脏的结构和功能，造成肝脏的严重损害。药物性肝损（drug-induced liverinjury，DILI）是指药物在治疗过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的过敏反应所致的疾病。可以发生在原来没有肝脏疾病的人群或以往就有肝脏疾病的患者中，是常见的肝脏疾病之一，发病率仅次于病毒性肝炎、脂肪性肝病（酒精性和非酒精性）［1］。近年来随着新药的不断问世和药品使用品种及剂量的增加，药物性肝损害有逐年增多的趋势，药物性肝损害占整个药物不良反应的10%-15%。我国药物性肝损害所占的比例约占急性肝炎住院患者的10%[2]。药物性肝衰竭占所有急性肝衰竭患者的10%-52%[3] 。 1 药物性肝损害致病药物的种类 据统计，目前已知可导致肝损害的药物有1000多种，常见以下种类：⑴抗感染类药物：氨苄西林、头孢氨苄、氨曲南、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、酮康唑、四环素、氯霉素、磺胺甲基异噁唑、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、两性霉素B、氧氟沙星、环丙沙星、克林霉素等；⑵化疗药物：5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、酒石酸锑钾等；⑶解热镇痛抗炎药物：对乙酰氨基酚、保泰松、阿司匹林等；⑷中枢神经系统药物：氯丙嗪、苯巴比妥、丙戊酸钠、苯妥英钠等；⑸降糖药物：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特等；⑹抗甲状腺类药物：丙基硫氧嘧啶等；⑺维生素及酶类药物：维生素A、烟酸、天门冬酰胺酶等；⑻性激素类：甲基睾丸酮、甲孕酮等；⑼心血管类：钙拮抗剂、心律平等；⑽中草药及中成药：据统计，近年来报道的中草药所引起的肝损害占所有药物性肝损害的20%～30.2%，并呈逐年上升的趋势；绝大多数药物都要经过肝脏代谢，中草药也不例外；中草药也要经过肝脏的代谢，它同样可增加肝脏的负担[4]；在与发生急性肝损害有关的药物中，中草药有被列为第二病因[5]，如国内朱斌[6]、张爱玲[7] 等报道；也有被列为第一病因的，如国内刘晓燕[8]、谢敬东[9] 、陈旭铭[10] 等报道；单味中药有雷公藤、何首乌、斑蝥、苍耳子、白果、大黄、泽泻、乌头碱、鸡血藤等；中成药中壮骨关节丸、逍遥丸、消银片、消癣宁、消石丹、天麻丸、首乌片、消咳喘、华佗再造丸、大活络丹、小柴胡汤、补肾益寿胶囊、复方青黛丸、百消丹等均可引起肝损害；⑾ 肝病治疗药物及一些治疗肝病的抗病毒药物如干扰素和免疫调节剂也可引起药物性肝损害；⑿部分保健品也可引起DILI[11] 及部分保肝药物、降酶药物同样可以引起药物性肝损害；此外，反复使用化学染发剂、减肥及美容类药品也可引发药物性肝损害[12-14]。 2 药物性肝损害的发病机制 2.1中毒性肝损害 ①直接损害：直接损害的药物多属于原浆毒性，酶系对肝细胞及细胞器无选择性。药物本身含有的及其通过细胞P450 酶系代谢产生的毒性产物，如亲电子基、氧自由基等有害活性物质，通常可经过谷胱甘肽结合、环氧化物水解及苯醌降解而失活；当反应代谢物不是这些酶的底物时，则逃脱失活过程，或当数量巨大失活过程不能代偿，都对细胞产生损伤。毒性代谢产物具有改变各种细胞大分子功能的潜力，可导致组织坏死、细胞凋亡、化学致癌性、超敏性、复制受损及异质性毒性。如亲电子基与肝细胞大分子蛋白质巯基部位形成共价结合，导致相应的功能失调，引起离子梯度消失，ATP 减少，肌动蛋白断裂，最终细胞肿胀、溶解；其他自由基、氧基则可使细胞膜和细胞器膜上的不饱和脂肪酸过氧化，改变膜的流动性和通透性，最终破坏膜的完整性和膜的Ca2+-ATP 酶系，使细胞内外环境Ca2+的稳态破坏，导致肝细胞死亡；另外，一些代谢产物还可通过亲电子基、电子基等与肝细胞蛋白质结合，诱发免疫损伤。此类损害常见药物有对乙酰氨基酚、四氯化碳、异烟肼等。对乙酰氨基酚由CYP2E1 生物转化为反应代谢物N-乙酰苯醌亚胺(N-acetyl benzoquinoneimine, NAPQI)，并立即结合谷胱甘肽而失活，因此在治疗量时是无毒性的，当过量时产生谷胱甘肽损耗并产生肝毒性[15]。 ②间接损害：有些药物作用于胆小管上的转运蛋白，引起胆管阻塞、胆汁淤积，但可能很少发生肝细胞损害[16] ，常称为毛细胆管型，典型药物如口服避孕药；而少数情况下，患者可合并有细胞内病变，考虑是由胆酸的毒性作用逐渐积累而引发细胞损伤（肝细胞毛细胆管型）。Faubion 等在小鼠肝细胞实验中发现非水溶性甘氨鹅脱氧胆酸（glycochenodeoxy-cholate,GCDC）可导致肝细胞的凋亡，并进一