第三章化学结构与药理活性PPT.ppt

第三章 药物化学结构与药效的关系;药物的化学结构与药效之间的关系，简称构效关系（structure-activity relationships SAR）。研究药物的构效关系是药物化学的中心内容之一。; 非特异性结构药物（structurally no-nspecific drug） 特异性结构药物（structurally specific drug）。;其生物活性与化学结构关系较少，而主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药，从化学结构上看，有低分子量的烃、卤烃、醇和醚等，其作用主要受药物的脂水分配系数的影响。;大多数药物属于特异性结构药物，其生物活性除与药物的理化性质相关外，主要受药物的化学结构与受体相互作用关系的影响。这类药物的化学结构稍加改变，就直接影响其药效。;第一节 药物的基本结构与药效的关系;;这中间的每一过程都影响药物的药效，在这些因素中，决定某种药物药效的主要因素有以下两方面。 （一）药物在作用部位的浓度 （二）药物和受体的相互作用;药物必须以一定浓度到达作用部位，才能产生药效。药物在转运过程中，必须通过生物膜，才能到达受体部位。 药物的转运过程将影响药物在受体部位的浓度，而转运过程是以药物理化性质和结构为基础。 在转运过程中，药物的代谢可使药物的结构发生变化，使药物活性增强或失活。; 在作用部位，药物和受体形成复合物，通过复合物的作用，产生生理和生化变化，其过程如图所示：;主要依赖于药物的化学结构，同时也受代谢和转运的影响。 药物与受体的结合方式多样，以共价键结合时形成不可逆复合物，但在大多数情况下，药物与受体以离子键、氢键、离子偶极、范德华力和疏水力等结合，形成可逆复合物。;药物与受体大分子相互作用，二者在立体空间上互补，就像钥匙和锁的关系；在电荷分布上相互匹配，通过各种作用力，使二者有效地相互结合，进一步引起受体构象改变，产生与药效有关的一系列药理效应。;在构效关系研究中，具有相同药理作用的药物，将其化学结构中相同的部分，称为基本结构或药效结构（phar-macophore）。 许多类药物都可以找出其基本结构，如局部麻醉药（2-1）、磺胺类药物（2-2）、拟肾上腺素药物（2-3）、β-受体阻断药（2-4）、青霉素类药物（2-5）的基本结构可分别表示如下。;局部麻醉药;第二节 药物的理化性质和药效的关系; 水是生物系统的基本溶剂。药物要转运扩散至血液或体液，需要有一定的水溶性（又称亲水性或疏脂性）。 药物要通过脂质的生物膜（包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜等），则需要有一定的脂溶性（又称亲脂性或疏水性）。; 其吸收和分布过程大致是：先在胃肠介质水溶液内溶解，然后在水和脂质两相间分配，吸收进入血液，如图2-3所示。药物的水溶性和脂溶性过大或过小，都可影响到药物的吸收过程。;药物的脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数P表示，他是指药物在生物相的浓度与水相中的浓度之比。 由于药物在生物相中的浓度不易测定，常用有机相和水相来模拟生物相和水相。;为药物在互不混溶的非水相（多采用正辛醇）和水相中分配平衡后，在非水相中的浓度Co和水相中的浓度Cw的比值。即： P值的大小表示化合物脂溶性的大小，P值越大，则脂溶性越高。由于P的数值通常较大，常用其对数lgP表示。;药物的水溶性大小与分子的极性、所含极性基团数量、形成氢键的能力、晶格能等有关。 若分子结构中含有较大的烃基、卤素原子、碳键和脂环等非极性基团时，则药物的脂溶性增大。 药物的水溶性和脂溶性的大小取决于水溶性基团和脂溶性基团多少以及分子中原子间的相互影响。;当药物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等极性基团时，将使水溶性增加。 如在药物分子中引入-OH，可使脂水分配系数下降，-O-替代-CH2-成醚键，脂水分配系数下降。反之，在药物分子中引入烃基、卤素原子往往使脂溶性增高。;作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，因此需要有较高的脂溶性和较大的lgP。 全身麻醉药和镇静催眠药的活性与lgP值相关。;二、解离度对药效的影响 多数药物为弱酸、弱碱或其盐类，在体液中部分解离，以离子型和分子型同时存在。 药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型而产生作用，因此药物要有适宜的解离度。;阿司匹林、维生素C等弱酸性药物，在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。 可待因、麻黄碱、地西泮等弱碱性药物在胃液中几乎全部呈离子型，吸收很少，而在pH较高的肠内易被吸收。 完全离子化的季铵盐类氯化琥珀胆碱，脂溶性小，消化道吸收少，更不容易通过血脑屏障到达脑部。; 在5位有两个烃基取代时，显示出镇静催眠作用，巴比妥酸则没有镇静催眠作用。 这是由于5位的活泼氢可互变异构为稳定的芳环结构，在生理pH7.4时，呈离子型，不