第二章药物的化学基础PPT.ppt

4．由无毒性或毒性小的药物转化成毒性代谢物 此转化过程为有害代谢，可导致对机体的损伤。如利尿药呋塞米（1-41）在机体内氧化后，在原结构的呋喃环上形成环氧化合物（1-42）。此物质与肝脏蛋白质结合，结果可导致肝坏死。 5．经生物转化改变药物的药理作用 某些药物经生物转化后，代谢产物发生药理作用的改变。如抗忧郁药异烟酰异丙肼（1-43）经体内作用脱去异丙基成为异烟肼（1-44），后者失去原有的药理疗效而具有抗结核作用。 二、生物转化反应的类型 虽然药物的种类繁多，化学结构各异，但药物在体内的生物转化类型: ①氧化 ②还原 ③水解 ④内源性物质结合反应 药物在体内发生氧化、还原、水解反应的实质是在药物的分子中引入某些极性基团（如-OH、-NH2、-SH、-COOH等）或将药物的分子中潜在的这些基团暴露出来，使得药物的极性和水溶性增加，易于排泄，也可以使药物的疗效发生改变。 二、药物的自动氧化反应 化学氧化反应 自动氧化反应 （一）药物的自动氧化过程 药物的自动氧化反应是指药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起的游离基链式反应。 第一步常为C-H、O-H、N-H、S-H键的断裂，断裂分为均裂自动氧化和异裂自动氧化二种。一般认为C-H键易发生均裂自动氧化，生成烃基自由基和氢自由基；而O-H、N-H、S-H键常发生异裂自动氧化，生成H+、O2-、N3-、S2-等离子。 （二）具有自动氧化反应的官能团类型 具有自动氧化反应的官能团类型主要有下列几类： 1．碳碳双键 如含不饱和双键的亚油酸（1-17）、维生素A（1-18）等具有碳碳双键的药物易被氧化成环氧化合物。 2．酚羟基 含有酚羟基结构的药物均易被氧化，含酚羟基数目越多，越易被氧化。在碱性条件下更易被氧化，氧化产物多为有色的醌类化合物。 常见的含酚羟基的药物有：苯酚、甲酚、间苯三酚、水杨酸钠、肾上腺素、对氨基水杨酸钠、盐酸吗啡、维生素E等。 若酚类药物苯环上引入供电子基团，使羟基氧原子上的电子云密度增大，则氧化易于进行；反之，苯环上引入吸电子基团时，使羟基氧原子上的电子云密度减小，氧化速度减慢。如苯酚（1-19）比对羟基苯甲酸（1-20）易于氧化即为后者分子结构中存在羧基的吸电子结果。 3．芳伯氨基 含芳伯氨基结构的药物易被氧化成有色的醌型化合物、偶氮化合物和氧化偶氮化合物。常见的含芳伯氨基的药物有盐酸普鲁卡因、磺胺类药物等。 普鲁卡因 4．巯基 脂肪或芳香巯基都具有还原性，由于硫原子的电负性小于氧，易给出电子，故巯基比酚羟基或醇羟基易于氧化生成二硫化物。常见的含巯基结构的药物有：二巯基丙醇、二巯基丁二钠、二巯基丙磺酸钠、巯基嘌呤、丙基硫氧嘧啶和半胱氨酸等。 5．其他类 醛类药物能被氧化生成相应的羧酸。如硫酸链霉素、吡哆醛、葡萄糖等。醇羟基一般情况下还原性较弱，但连烯二醇结构（1-21）或α-羟基β-氨基结构（1-22）的还原性增强，如维生素C（1-23）和盐酸麻黄碱（1-24）因分别含有连烯二醇结构和α-羟基β-氨基结构，所以均易被氧化。 含杂环结构的药物的还原性由于所含母核和取代基各不相同，所以氧化反应比较复杂。含吡啶杂环结构的药物（1-25）在遇光时即可氧化变色。 呋喃类药物（1-26）在空气中易水解氧化成黑色聚合物。 （三）药物的化学结构对自动氧化的影响 1．在不同的化学结构中，C-H键的离解能不同。一般情况下，C-H键的离解能越小，越易均裂成自由基，也越易发生自动氧化。 表1-3 几种C-H键的离解能（KJ/mol） C-H键 离解能 C-H键 离解能 405.46 334.40 392.92 313.50 392.92 309.32 376.20 309.30 355.30 309.32 均裂自动氧化的活性顺序依次为： 醛基C-H键≥αC-H键＞叔C-H键＞仲C-H键＞伯C-H键 （四）外界因素对药物自动氧化的影响 影响药物自动氧化的外界因素有氧、光、金属离子、温度和溶液酸碱性等。 1．氧的影响 氧是药物发生自动氧化的必要条件，故能够发生自动氧化的药物在其生产及贮存过程中应尽可能的避免接触氧气。如将药物的盛器充入惰性气体、尽量装满容器、排除容器内残留的空气及溶剂中的氧、加入抗氧剂等是防止药物发生自动氧化通常采用的方法。 抗氧剂应选择比药物的还原性更强而且应该是无毒、无害、不影响药物正常发挥疗效的物质。由于抗氧剂的还原性比药物强，所以可避免或延缓药物的氧化变质。 常用的抗氧剂按溶解性能分为水溶性和脂溶性，常用的水溶性抗氧剂有亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C等；常用的脂溶性抗氧剂有没食子酸丙酯、氢醌、二叔丁基对甲苯酚