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时间药理学概论 一、时间生物学的基本概念 现代医学曾经认为维持机体内环境的稳定即自稳态（homeostasis）是生命活动的基础，这种稳定态通常依赖负反馈节机制，对随机发生、无周期性、不可预言的环境刺激作出反应。 时间生物学（chronobiology）是研究生命活动随时间变化的特性及其机制的科学，也就是研究生物节律特征的科学。根据研究内容不同，可以衍生出许多分支，时间药理学（chronopharmacology）就是其中一个分支。 （一）生物节律基本参数及分类 1．基本参数 （1）周期（period, t）生命活动周而复始地变动，活动1次所经历的时间称周期。节律变化通常在1个周期内呈弦函数曲线。周期的倒数即为频率（frequency），周期反映生命节律活动的快慢。 （2）振幅（amplitude, A）中值与曲线上最高值之差。 （3）中值（mesor, M）曲线上测量值的平均值。 （4）相位（phase）与曲线上某一点相应的时间。曲线的峰值所对应的时间称峰值相位或峰相（acrophase, Φ），各值所对应的时间称谷值相们或谷相（bathyphase）。 2．节律分类 根据周期的长短，可将节律分为几类：①周期小于20小时，称为短日节律（ultradian rhythm），如心率、呼吸、脑电波等，这类节律主要按生理功能需要来调整；②周期在24小时左右（20~28小时）的，称为近日节律（circadian rhythm）或称为昼夜节律，该类节率与地球自转同步，是时间生物学研究的主要对象，本章内均以昼夜节律为节律基础；③周期长于28小时的称为长日节律（infradian rhythm），有周节律、月节律、年节律等。 （二）生物节律的基本概念 1．节律异常（allorhythmia） 生物节律参数如周期、振幅、相位、中值超过正常变化范围，称节律异常或节律师事务所紊乱。 2．节律同步（synchronization）与失同步（desynchronization） 2个或2个以上变量周期相同或成整倍数关系，各节律间有稳定的相位关系，称节律同步。原来同步的2个或2个以上的节律，如果其中1个节律的周期或相位发生改变，他们之间不再保持原有的同步关系，称节律失同步。 （四）病理性昼夜节律 1．内分泌疾病的昼夜节律变化 （1）柯兴氏症和阿狄森氏症的昼夜节律，柯兴氏症患者的早晨醒后皮质醇有1次急剧上升，此峰值可维持24小时，皮质醇浓度失去正常昼夜节律。相反，阿狄森氏症患者的皮质醇浓度每晚都处于低水平，且维持较长时间。 （2）肢端肥大症的昼夜节律。 （3）泌乳一停经（Chiari-Frommel）综合征（Chiari-Frommel）综合征与催乳素和黄体生成素的含量有关。催乳素分泌在睡眠开始60~90分钟时，含量急剧上升，此后出现几次更大的间发性分泌，浓度不断增高，凌晨05:00~07:00时达峰值。觉醒后急剧下降，上午10:00时至下午达最低值。 2．肿瘤的昼夜节律变化 （1）癌细胞的昼夜节律正常细胞有丝分裂呈明显昼夜节律，如骨髓细胞有丝分裂的高峰在黄昏，早上很少见到其分裂，分裂周其为24小时。而癌细胞分裂以急骤方式进行，有丝分裂失去昼夜节律，分裂周期短于24小时，有的只有8小时。 （2）肿瘤血流量的昼夜节律大鼠实体瘤的血流量晚上高于早晨。在肿瘤治疗中，应考虑其血流量的时间节律，以达到最大疗效。 （3）肿瘤的标志节律 （4）乳癌昼夜节律 3．心血管系统病理节律 正常人及高血压病原菌人的血压在06:00时醒后开始增加；07:00时正常工作开始，血压上升速度加快，10:00时达峰值；傍晚血压降低，03:00睡眠期血压降至最低水平。 心血管疾病包括心肌梗塞、心肌缺血、心脏病猝死、肺栓塞、脑血管病，常在早晨发生，发病高峰期在06:00~12:00之间，发病谷值在00:00~04:00时。 心脏病的昼夜节律与下列因素有关：①早晨儿茶酚胺释放增加，使心率、血压增高，增加心肌氧耗量，冠脉血流减少；②早晨a-受体活性增高；③早晨纤溶酶活性降低；④早晨血小板激活和聚集率增加；⑤早晨血浆肾上腺素水平较高。 4．炎症及关节炎临床症状的昼夜节律变化 疼痛、晨僵及炎症是风湿性关节炎的主要症状。一般病人症状是清晨加重，下午及夜间缓解；而骨关节炎则相反。 5．哮喘的昼夜节律变化 哮喘患者一般在夜间或清晨的症状较重，用气功能昼夜节律的振幅较正常人增大。哮喘发作的昼夜节律与下列的因素有关：①过敏性哮喘者对抗原、乙酰胆碱、组胺的气道反应性夜间或清晨增加强；②夜间或清晨的血清糖皮质激素、肾上腺素水平降低；③夜间或清晨呼吸道交感神经张力和呼吸道开放能力降低。 二、时