人类疾病发生的表观遗传机制及治疗研究进展-生物探索.PDFVIP

广东药学院学报 Journal College of‰n咖昭Pharmaceutical 人类疾病发生的表观遗传机制及治疗研究进展 赵方允1，刘侃2 (1．昆明市延安医院，云南昆明650051；2．复旦大学医学院，上海200433) 关键词：表观遗传学；环境；治疗；人类疾病 中图分类号：R394文献标识码：A文章编号：1006—8783(2009)04—0437一04 在Watson和Crick发现DNA双螺旋结构后的上TMPl基因去甲基化比例增高有关。DNMT基因 50多年里，基因工程药物在治疗人类疾病中逐渐占 的过量表达与精神分裂症和情绪障碍等精神疾病的 据一席之地，人类基因组计划的完成为基因治疗开 发生也密切相关。风湿性疾病等自身免疫性疾病特 辟了更广阔的空间。近年来随着遗传学的新兴学 别是系统性红斑狼疮(SLE)与DNA甲基化之间关 科——表观遗传学在人类疾病治疗方面获得了越来 越多的证据…。它从分子水平上揭示复杂的临床 活性降低导致的异常低甲基化。启动子区的CpG 现象，为解开生命奥秘及征服疾病带来新希望。 岛过度甲基化使抑癌基因沉默，基因组总体甲基化 表观遗传学是研究没有DNA序列变化的情况 水平降低导致一些在正常情况下受到抑制的基因如 下，生物的表型发生了可遗传改变的一门学科旧j。 癌基因被激活∞J，都会导致细胞癌变。 表观遗传学即可遗传的基因组表观修饰，表观修饰 1．2组蛋白修饰相关疾病 包括：DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、x染 组蛋白的修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛 色体失活、基因组印记、非编码RNA调控等旧1，任何素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等，组成各种 一方面的异常都可能导致疾病，包括癌症、染色体不 组蛋白密码。其中，研究最多的是乙酰化、甲基化。 稳定综合征和智力迟钝H1等。表观遗传的改变是 一般来说，组蛋白乙酰化标志着其处于转录活性状 可逆的，这就为治疗人类疾病提供了乐观的前景。 态；反之，组蛋白低乙酰化或去乙酰化表明处于非转 本文从表观遗传学与人类疾病、环境与表观遗传学 录活性的常染色质区域或异染色质区域。乙酰化修 的关系以及表观遗传治疗3个方面进行综述。 饰需要乙酰化转移酶(HATs)和去乙酰化酶 1 表观遗传学修饰与人类疾病 (HDACs)参与。组蛋自修饰酶异常可导致包括癌 症在内的各种疾病，例如，H4K20的三甲基化是癌 1．1 DNA甲基化相关疾病 症中的一个普遍现象。甲基化CpG2结合蛋白2 DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNMTs) (MeCP2)可使组蛋白去乙酰化导致染色质浓缩而 的催化下，将甲基基团转移到胞嘧啶碱基上的一种 失活，其中Rett综合征就是MeCP2的突变所致。 修饰方式。它主要发生在富含双核苷酸CpG岛的 1．3染色质重塑相关疾病 区域，在人类基因组中有近5万个CpG纠引。正常 染色质重担是DNA甲基化、组蛋白修饰、染色 情况下CpG岛是以非甲基化形式(活跃形式)存在 质重塑复合物的共同作用。它通过影响核小体结 的，DNA甲基化可导致基因表达沉默。DNMTs的活