生物学--生物基因表达的调控.docVIP

生物基因表达的调控 【摘要】：基因表达(gene expression)是指储存遗传信息的基因经过一系列步骤表现出其生物功能的整个过程。DNA 复制、转录起始及转录、翻译 及翻译后加工等过程, 这些过程同时也成为基因表达的调控点。本文在染色质、DNA、RNA 三个 层面阐述了真核生物基因表达调控的特点, 以及其在基因水平防治肾脏疾病方面的意义。 【关键词】基因表达，真核基因调控; 染色质结构; DNA; RNA 前言：生物体内编码基因要执行其功能, 需要经历DNA的复制、转录和翻译过程,即基因表达过程。在真核基因表达过程中, 通过对染色质结构、DNA 及RNA 水平进行干预,调节其表达,可以为肾脏疾病的防治提供新的靶点。 1 染色质结构 染色质的基本单位是核小体, 核小体由组蛋白和基因组DNA 组成。核小体核心组蛋白分为两个区域, 即羧基末端的疏水区和氨基末端的亲水区。外露在核小体核心外的氨基末端亲水区能与包绕其外的基因组DNA 相结合, 使基因启动子不能随机暴露在核小体表面与特定的转录因子相结合。因此,染色质结构在基因表达调控方面起重要作用。染色质结构对基因表达的调控主要表现在以下几点: 1.1 染色质去压缩 处于活性状态的常染色质压缩程度最轻, 而异染色质却是高度压缩的。当高度压缩的染色质在核小体连接处松解暴露出基因转录启动子区域, 转录因子可与之结合, 从而激活基因表达的启动。这一过程主要由两种形式介导: 依赖于ATP 的染色质重塑复合物和组蛋白修饰蛋白。 1.1.1 依赖于ATP 的染色质重塑复合物 依赖于ATP 的染色质重塑复合物中的ATP 酶亚基水解ATP 产生能量, 使异染色质中的核小体在DNA链上滑动、解聚使核小体伸展, 暴露出具有转录活性的区域, 使特异激活因子能有效地结合到相应的DNA 元件上并导致染色质的“去阻遏”[1]。 1.1.2 组蛋白修饰 组蛋白是染色质的结构蛋白, 其功能是协助折叠及包装DNA, 保护DNA 不被酶消化。组蛋白的氨基末端暴露在核小体之外, 容易受酶的作用发生修饰,常发生的翻译后修饰包括: 乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO 化及ADP 核糖基化等。近期研究发现, 组蛋 白翻译后修饰不仅能发生在氨基末端, 还能发生在组蛋白的核心结构域, 并可能和上述传统的组蛋白修饰调节机制相似, 通过这些翻译后修饰使染色质结构发生改变, 从而进一步进行基因调控[2 ]。乙酰化与基因调控乙酰化是最早被发现的与转录有关的组蛋白修饰方式。乙酰化由组蛋白乙酰基转移酶(HAT) 催化, 去乙酰化由组蛋白去乙酰基酶(HDAC)催化。乙酰化主要发生在组蛋白H3 和H4 的尾部比较保守的赖氨酸残基上。利用染色质免疫沉淀法(CHIP)技术发现,启动子附近的组蛋白H3、H4 的乙酰化水平升高可激活多种基因的转录起始, 相反, 去乙酰化可抑制基因的转录起始。Turner认为去乙酰化将促进染色质的组装, 去乙酰化的染色质倾向于采取“封闭式”结构,而乙酰化对其结构加以修饰从而使其不“封闭”。综上所述, 乙酰化和去乙酰化的动态平衡控制着染色质的结构和基因表达。甲基化与基因调控组蛋白甲基化是由组蛋白甲_基化转移酶( HMT) 催化的。研究显示,甲基化主要发生在H3 和H4 的赖氨酸( Lys) 和精氨酸残基上。CHIP 分析证明H3 Lys9 的甲基化与基因启动子失活相关, 而Lys4 的甲基化则与X 染色体的基因激活相关, 可见不同组蛋白位点上的甲基化修饰可产生完全相反的染色质效应之前一直没有找到作用相反的酶,组蛋白的甲基化曾一度被认为只能通过组蛋白的破坏或替代才能被逆转。然而, Shi 等研究发现有一种与胺氧化酶类似的蛋白LSD1 能关闭自身基因表达, 通过氧化反应使组蛋白H3 Lys4 失去甲基产生甲醛,并用RNAi 技术证实了该酶的去甲基化活性。近年也有一些组蛋白中的精氨酸和赖氨酸甲基化修饰可以被消除的报道, 但大多未直接发现相应的组蛋白去甲基化酶。磷酸化与基因调控早期的研究显示组蛋白磷酸化对哺乳动物细胞早期基因有转录诱导作用。Yamamoto等对组蛋白磷酸化的研究发现,被IkB 激酶- α 磷酸化的组蛋白H3 在细胞因子诱导的基因表达中起重要作用。 泛素化与基因调控泛素是一种存在于所有真核细胞内、高度保守、含76 个氨基酸残基的多肽, 它主要通过泛素- 蛋白酶体途径对蛋白质进行降解, 对转录调控发挥重要的作用。研究发现,泛素- 蛋白酶体途径是至今为止人们所知的最精细的蛋白降解途径。TATA结合蛋白2( TBP2) 相关复合物TafII 250( TBP2 associated factors, Taf) 被证明能泛素化修饰组蛋白H1 这也可能和转录有关。另有研究发现, MDM2 癌蛋白通过泛素化激活因子促进其被