丹酚酸B防治神经退行性疾病的研究进展.doc

丹酚酸B防治神经退行性疾病的研究进展  目前世界人口老龄化的增长速度在加快。老龄化人口的增长速度是总人口增长速度的2倍，80岁以上高龄老人增长的速度是总人口增长速度的6倍。老年痴呆与老化有密切关系，由于人口的老龄化，老年痴呆的发病率也随之增加。65岁以后每隔5 a的发病率呈指数增长。根据Rotterdarm的研究结果，65~69岁老年人每年的发病率是0.14%，~74岁的老年人是0.39%，~79岁是1.67%，~89岁时增至4.54%，95岁的老人，9.57%会出现痴呆症。我国高血压和脑血管病的发病率高。脑血管病的病死率仅次于肿瘤，而高于心脑病和其他疾病。西方国家的早老性痴呆（AD）患者远多于血管性痴呆（VD）患者，我国则VD患者多于AD患者或二者的发病率相近。 中药丹参在实验研究和临床上用于治疗心脑血管疾病均有肯定疗效，由于该药具有很强的抗氧化、清除自由基的作用，有可能在抗衰老、抗老年痴呆方面发挥重要作用。本文重点介绍该药在抗衰老和老年痴呆方面的研究进展。 1 神经退行性疾病的发病机制 老年痴呆和帕金森病等疾病病程长，且呈进行性发展与恶化，被称之为慢性神经退行性疾病。脑缺血/葡萄糖能量代谢障碍的发病原因与发病机制具有神经退行性疾病的特征，被称之为急性神经退行性疾病。神经退行性疾病的主要发病机制可归纳为以下几点。 1.1 遗传因素 目前至少已发现4种基因的突变或多型性与AD有关，这4种基因是21号染色体的淀粉样蛋白前体（APP）基因、14号染色体的早老素（PS或称STM）1基因、1号染色体的早老素2（PS-2）基因和19号染色体的载脂蛋白E（APOE）4基因。APP、PS-1、PS-2基因与早发型家族性AD有关，早发型家族性AD患者至少有其中之一的异常。APOE基因与迟发型家族性AD有关，与散发性AD也有一定关系。PS-1和APOE4基因缺陷在散发性AD患者中较为常见。 1.2 β-淀粉样蛋白的过量产生与沉积 β-淀粉样蛋白是APP基因的酶解产物，是组成老年斑的核心 成分。它具有神经毒性，如使神经细胞内钙离子过多、 产生自由基，使神经细胞对各种伤害性刺激的反应增强或放大，最终引起细胞坏死和凋亡。 1.3 神经纤维缠结（NFT）的形成 Tau蛋白是微管相关蛋白的主要成分，可与微管蛋白形成微管。Tau的异常高度磷酸化，随后又被异常糖化/糖基化，造成神经细胞内神经纤维缠结，使细胞功能丧失，并引起分子间广泛交叉连接，影响细胞间的信息传递。 1.4 神经细胞钙稳态失调和自由基代谢异常 细胞内钙浓度过高和自由基生成过多是神经元损伤、死亡的关键因素。无论是急性的还是慢性的神经退行性变，无论是细胞坏死还是凋亡，其元凶都是钙稳态失调和自由基的形成过多。 1.5 神经细胞凋亡 AD的主要特征之一是脑萎缩、神经细胞大量丢失。神经细胞是一种长期存活、停止分化和不能分裂扩增的细胞，死一个少一个，大量神经细胞死亡，必然导致脑功能和结构的破坏。 1.6 能量代谢异常 人所共知，线粒体是细胞内的“发电厂”。它利用90%的氧，通过氧化-磷酸化作用和一系列的电子传递链系统，最终经腺苷三磷酸（ATP）合成酶而生成ATP。基因突变、自由基的攻击、脑缺血缺氧、兴奋性氨基酸释放过多等均可造成线粒能量代谢障碍，引起神经元变性坏死。 2 丹酚酸B的药效学研究进展 2.1 丹酚酸的抗氧化和清除自由基作用 多种实验方法证明，丹酚酸类化合物具有很强的抑制脂质过氧化，以及清除超氧阴离子和羟基自由基的作用。丹酚酸类化合物对维生素C-NADPH和半胱氨酸-Fe2+诱发的大鼠肝、脑、肾微粒体以及脑匀浆的脂质过氧化反应均有显著的抑制作用，表现为丙二醛（MDA）生成减少。丹酚酸A和B活性最强，而丹参素和原儿茶醛最弱。 7种丹酚酸类化合物即丹酚酸A、B、C，迷迭香酸，原儿茶醛，原儿茶酸和丹参素均有清除黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶所产生的超氧阴离子的作用。除丹参素和原儿茶醛外，其他丹酚酸均有不同程度地清除维生素C-Fe2+-H2O2及Fe2+-EDTA-H2O2所产生的羟基自由基的作用，其中丹酚酸A和B作用最强。此类化合物对黄嘌呤氧化酶活性有一定抑制作用，但其抑制该酶的浓度比抑制NBT还原所需浓度高10~100倍，表明药物对氧自由基有直接捕捉作用。 与其他抗氧剂比较的结果表明，丹酚酸A和B的抗氧化、清除自由基活性强于维生素C和维生素E，甘露醇和银杏提取物（EGb761），是目前发现的抗氧化活性最强的天然成分之一。采用MCAO模型证明，丹酚酶及丹酚酸B除表现出明显的抗氧化作用外，还能增加体内抗氧物-维生素E、维生素C、GSH和抗氧酶超氧化物歧化酶（SOD）、GSH-PX、CAT等的含量，很可能由于丹酚酸有很强的抗氧化活性，减少了体内抗氧物质的消耗。 2.2 丹酚