抗肿瘤药修订PPT.ppt

（1）、可替代性基团 –-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、 -CH2- （2）、环与非环结构的替代 –多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可用苯骈咪唑环替代 –保留了多巴胺激动活性 1.尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快。 2.生物电子等排原理：氟与氢的原子半径相近，且C-F键稳定，体内不易分解。 3.代表药物：氟尿嘧啶。 4.治疗实体肿瘤的首选药物，疗效好，毒性也大。 5.为了增强疗效，降低毒性，衍生物卡莫氟毒性最小，去氧氟尿苷选择性最高。 一、嘧啶类抗代谢物 氟尿嘧啶 Fluorouracil 5-Fu 1 2 3 4 5 6 结构与命名 5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮 5-Fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione 结构特点 尿嘧啶衍生物 –尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 由电子等排概念 –以卤原子代替氢原子 –以5-FU抗肿瘤作用最好 稳定性 在空气及水溶液中都非常稳定 亚硫酸钠水溶液中较不稳定 作用机理 胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 –氟化物的体积与原化合物几乎相等 –C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 –分子水平代替正常代谢物 FUDRP:氟尿嘧啶脱氧核苷酸，TS:胸腺嘧啶合成酶 TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸 抗瘤谱 显效 –绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎 有效 –结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等 治疗实体肿瘤的首选药物 不良反应 毒性较大 –引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用 Fluorouracil的前药 作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较低 替加氟 双呋氟尿嘧啶 二、嘌呤类抗代谢物 腺嘌呤和鸟嘌呤 –是DNA和RNA的重要组分?? 次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体?? 嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物 巯嘌呤 Mercaptopurine 6-嘌呤巯醇一水合物 Purine-6-thiol monohydrate 6-MP 作用机理 巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸 抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸 还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成 应用 用于各种急性白血病的治疗 对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效 拓展提高 我国学者从人工合成胰岛素中受到启发，用亚硫酸钠可使S-S键断裂形成水溶性R-S-SO3Na衍生物；对水溶性较差的巯嘌呤进行了结构改造，合成了巯嘌呤的前体药物，水溶性的磺巯嘌呤钠（溶癌呤）。 磺巯嘌呤钠（Sulfomercapine Sodium，溶癌呤）的结构和作用特点 该药遇酸性和巯基化合物极易释放出6-MP，产生抗肿瘤作用 因为肿瘤组织pH较低，巯基化合物含量较高，因此对肿瘤有 一定的选择性。 本品的用途同6-MP，但水溶性大、显效快、毒性低。 溶癌呤 Sulfomercapine Sodium 增加6-MP药物的水溶性，和选择性 –因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高 用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低 实例分析 环磷酰胺注射溶解后为何马上使用？ 环磷酰胺的水溶液不稳定，磷酰胺基易水解，形成水中不溶物而产生沉淀，加热更易分解，失去生物烷化作用，故制成粉针剂，临用前新鲜配制，溶解后短期内使用。 合成 POCl3,Pyridine H2NCH2CH2CH2OH H2O,acetone 体内代谢： 环磷酰胺在体外无效，在体内经活化后才有作用 前药 活化的部位在肝脏 无毒 无毒 正常细胞 酶促反应 癌细胞 非酶促反应 临床用途 本品的抗瘤谱较广 主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等治疗，对乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小 膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关 二、亚乙烯亚胺类 （乙撑亚胺类） 氮芥类药物是通过转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷化作用的，因而在此基础上合成了一系列乙撑亚胺的衍生物，并在氮原子上引入吸电子基，降低乙撑亚胺基团的反应活性，以降低毒性。 亚乙烯亚胺类 替派 塞替派 乙撑亚胺类 噻替哌 Thiotepa 化学名：1，1′，1〞-硫次瞵基三氮丙啶 。 性 状：本品为白色结晶性粉末，易溶于水和乙醇。 典型药物 噻替哌 稳定性：本品含有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸 不稳定，在胃肠道吸收较差，须静脉给药。 作 用：本品主要用于乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀 胱癌首选药物，可直接注射