麻醉药的应用剂量、使用时间与神经毒性的关系探讨.docVIP

精品论文 参考文献 麻醉药的应用剂量、使用时间与神经毒性的关系探讨 张丽凤1 薛允国1 周林2 陈晓艳1 (1鸡西市人民医院 158100；2鸡西市中医院 158100) 【中图分类号】R614【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）03-0134-01 【摘要】 目的 讨论麻醉药的应用剂量、使用时间与神经毒性的关系。方法　翻阅资料，结合临床经验。结论　麻醉药诱发神经细胞死亡与麻醉药使用剂量和使用时间有关。 【关键词】 麻醉药 剂量 时间 神经毒性 目前，经过大量的动物模型研究表明，麻醉药诱发的神经细胞死亡与麻醉药的使用剂量和使用时间有关。相对于小型动物来说，麻醉药诱发人类神经毒性所需的剂量更大，人类的氯胺酮需要量是小型动物的l0倍，丙泊酚是l00倍。尽管药代动力学的差异性可以解释这种差异性，但是从临床药效学方面来看，作用靶点的高浓度也可诱发神经毒性作用。对部分小型啮齿动物和灵长类动物模型研究表明，注入大剂量或者重复注入氯胺酮(如单次注射40mg／kg或4次注入20mg／kg)可诱发神经细胞调亡；但是与临床常用剂量相比，这种输注剂量的血浆药物浓度更高。 IkonomidOU等在最初的研究中反复使用20mg／kg的氯胺酮，结果可诱发新生大鼠的脑损伤。其他的研究者也证实了这个结果，但是也有研究显示单次使用20mg／kg氯胺酮并不能诱发脑损伤。据此，Soriano等认为，使用氯胺酮麻醉时的单次用量低于诱发新生大鼠脑损伤的剂量，所以氯胺酮能够安全地应用于儿科麻醉。2007年7月，Anand重申了这个观点，认为使用大剂量麻醉药并长期接触的情况下才会诱发动物大脑损伤。但是该观点与当前一些研究结果相矛盾。如Young等报道，单次输注氯胺酮(20mg／kg或者更高剂量)就可诱发新生小鼠麻醉药剂量相关性神经元调亡。Anand忽略了一个很明显的事实，即不同种属动物进行麻醉／镇痛所需要的剂量各不相同。人类小儿用氯胺酮进行麻醉的剂量约为5mg／kg，而小鼠所需剂量为80mg／kg。因此，在Young等的研究中，诱发小鼠神经元调亡的氯胺酮剂量低于麻醉所需的剂量(1／4的麻醉剂量)。Loepke等证明新生小鼠使用挥发性麻醉药异氟烷麻醉所需的最小肺泡浓度(MAC)是2.26％。Ma的研究小组和Jevtovic-Todorovic的研究小组的研究结果与Johnson相似，他们使用0.75％(0.33MAC)的异氟烷即可诱发新生大鼠的神经细胞调亡。从以上结果来看，“大剂量并长期接触麻醉药”才可导致神经毒性的观点似乎并不正确。 还有一些观点认为麻醉药物诱发神经细胞调亡具有种属特异性，因为这种现象只出现在大鼠的实验中。例如，有研究使用异氟烷对新生小鼠、兔子、小猪、小羊等动物进行4h或者6h的麻醉，都不能诱发神经细胞调亡。对于以上这种情况，Jevtovic.Todorovic认为他们检测调亡的时间不合理，导致检测神经细胞调亡失败，这是实验设计的问题，而不是麻醉药不会诱发这些动物的大脑损伤。在以上的试验中，其中一个试验的检测时间是接触麻醉药后48h，其他的是接触麻醉药后6d。24h已经是能够检测到神经细胞调亡的最长间期，并且仅仅是一些比较极端的情况，例如大剂量药物诱发的调亡，才有可能在这个间期被检测出来。为了使检测有意义，需要在神经细胞急性死亡后尽早对脑组织进行检测，这样才能检测出常规情况下诱发的小范围神经细胞调亡。这种神经病理生理现象主要与剂量反应梯度有关，也就是说小剂量的药物能够诱发敏感神经元的调亡，而大剂量的药物则可以同时诱发敏感或者不敏感神经元的调亡。在药物诱发调亡后的数小时内，才有可能发现敏感神经元的死亡。因此，在神经元急性变性后的48h或者6d来观察调亡情况是没有意义的；在6～12h，敏感神经元已经死亡并且被吞噬掉，而其他很多不敏感神经元则在18～24h内被吞噬掉。 以上实验研究已经证明，各种麻醉药(丙泊酚，氯胺酮，异氟烷以及咪达唑仑)都能在临床亚麻醉剂量下诱发新生鼠神经细胞调亡。Anand等推测，与人类或者其他动物种族相比，鼠对这种麻醉药的神经毒性作用更加敏感。但是许多学者认为这种解释不正确。正确的说法应该是人们把最适合的实验研究方法用于鼠的研究。而人们不可能把应用于鼠的研究方法应用于人类，因为涉及伦理问题。 是否每种麻醉药物单次接触都会造成脑损伤呢?异氟烷及其卤化物已被广泛应用于儿科的长时间手术麻醉，大部分病例长达6～9h，有的更是长达ld或数日。在这些研究中，虽然长时间持续接触异氟烷会诱发急性神经功能障碍，但是患者通常在3d内都得以恢复。神经功能受损后可以快速恢复，可能是因为这种损伤呈可逆性并且呈良性；对其长期研究还没有完成。新生动物一旦接