细胞凋亡与免疫2012.ppt

细胞凋亡与免疫Cell apoptosis and immunity;一、细胞凋亡的概念;2002年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍维茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔诺贝尔生理与医学奖。;（一）、细胞坏死 是细胞受到急性强力伤害时立即出现的反应。 早期表现为细胞膜破坏，线粒体肿胀。 继而溶酶体破裂,细胞内容物流出, 引起炎症。;（二）细胞凋亡cell apoptosis;1、细胞凋亡的特征： 形态特征：细胞首先失去微绒毛、细胞连接等表面特殊结构，细胞变园并与周围细胞或与细胞基质脱离。然后细胞体积缩小，胞质浓缩；核染色质呈块状凝聚在核膜周圈、核仁裂解；细胞膜内陷，内质网泡状扩张并与膜融合，将细胞内容物分割有完整膜包裹的小体，称为凋亡小体。 被吞噬：不留痕迹 膜完整：没有细胞内容物的外溢，不影响邻近细胞，可排除台盼蓝。;2、生化特征： DNA：凋亡细胞的DNA呈特征性断裂。 梯形DNA凝胶电泳图，TUNEL（terminal transferase mediated dUTP nick end-labeling）。 酶学变化：细胞浆中的一些酶(谷氨酰胺转换酶等)含量增加；细胞培养上清中乳酸脱氢酶的活性和含量也增加。 细胞膜改变：凋亡细胞发生膜翻转，使磷脂酰丝氨酸、vitronectin、玻璃连接蛋白受体和血栓反应蛋白等外露，可被吞噬细胞识别。;梯形DNA凝胶电泳图; 早期凋亡用 凋亡用 (只有nick的HWM) (还有LWM);细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）是一种基因指导的细胞自我消亡方式。 PCD和细胞凋亡的区别在以下方面： PCD是功能性概念，凋亡是形态学概念。 PCD的最终结果是细胞凋亡，但细胞凋亡并非都是程序化的。 PCD存在于胚胎发育过程中。;(一) 诱导因素： 内源性因素－生理需要、防御、病理时 诱导性：激素等 撤退性：细胞因子、生长因子等 防御性：杀伤细胞产生 外源性因素－可能致病 理化因素：照射、冷热、药物、化学物 生物因素：病原微生物; (二) 细胞凋亡的刺激信号 1、细胞外的凋亡信号：受体的配体、药物X射线、微生物感染 2、细胞内部的信号：细胞因子表达变化、蛋白质分子的激活、修饰、降解或构象的改变、活性氧的产生 (三) 信号传导受体 TNFR家族：有DD Fas/FasL TNF/TNFR TRAIL（tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) DR4,5等 ;1、依赖于胱天蛋白酶(caspase)的凋亡信号途径 (1)胱天蛋白酶(cysteine aspartic acid specific protease, caspase)家族： 细胞凋亡：caspase-2,3,6,7,8,9,10 起始酶： caspase-,8,9,10 效应酶： caspase-3,6,7 caspase结构： 死亡效应功能域(death effector domain,DED) 招募功能域(caspase recruitment domain,CRD) 死亡诱导功能域(death-inducing domain, CARD);(2)、细胞凋亡的外在(extrinsic)途径： 死亡受体接受细胞外死亡信号 caspase-3/6/7 Caspase裂解底物：PKB、PKC、DNA修复酶、骨架蛋白 (3)、细胞凋亡的内在(intrinsic)途径： 射线、活性氧、药物 线粒体膜 凋亡 Caspase-8 Bid tBid 线粒体膜通透性 Apaf-1 caspase-9 Apaf-1(apoptotic protease activating factor-1) Bid（Bcl2 inhibitory BH3-domain-containing protein) Bim(Bcl2 interacting mediator of cell death) 2、不依赖于 caspase的信号途径 凋亡诱导因子（apoptosis-inducing factor,AIF);3、 Fas和FasL诱导凋亡的条件和机制 细胞表达足够多的fas Fas与Fas配体和单