医学论文-足细胞相关分子与蛋白尿的关系.docVIP

医学论文-足细胞相关分子与蛋白尿的关系 【摘要】? 多个特异由肾小球足细胞表达的蛋白分子不但由足细胞特异表达，而且对维系正常的足细胞形态和功能起着至关重要的作用。本文就这些足细胞相关分子与足突融合的研究作一介绍，足细胞分子的研究将为早日明确足突融合的发生机制奠定基础。 【关键词】? 蛋白尿； 肾病综合征； 膜性肾小球肾炎； 动物实验； 综述 蛋白尿是肾病综合征最常见的表现。人们早已认识到蛋白尿的发生与肾小球滤过屏障的异常有密切关系。肾小球滤过屏障结构由内向外依次为毛细血管内皮细胞、肾小球基底膜(Glomerular basement memberane，GBM)以及位于外侧足细胞(Podocyte)与足突之间的裂孔隔膜(Slit diaphragm)。由于内皮细胞窗孔直径较大，几乎不能限制蛋白质的滤过，但其表面覆盖的阴性蛋白多糖可能起到一定的电荷屏障效应。GBM通过表面丰富阴离子电荷和纤维索带网络样的小孔径筛网结构发挥电荷屏障和孔径屏障的功能。脏层上皮细胞即足细胞是位于GBM外侧的一种终末期分化细胞，其构成了避免机体蛋白丢失的最后一道屏障，足细胞损伤必然伴随大量蛋白尿。 ??? 在伴有大量蛋白尿的人类肾病和肾病动物模型中，足突融合是最主要和最常见的形态改变，同时也是一些疾病（如微小病变肾病）的特征性形态改变。足细胞的异常在各种类型的肾病综合征蛋白尿产生及发展过程中起重要作用［1］。电子显微镜扫描提示被称为融合的足细胞形状改变由指突交错状足突逐渐均一化，导致细胞看起来扁平拉长。这不是相临细胞的融合，更准确说，是每个足细胞回缩、变短、增宽。与正常细胞相比，足突长度减少70%，宽度增加60%，结果不正常细胞形状包括变平和扩展细胞，这就是足突融合［2］。足突融合不是一个简单被动现象，而是一个需要消耗能量以及起始于足细胞骨架改变后发生的积极的过程。 ??? 近年来，随着分子生物学技术的飞跃发展，已经相继发现多个特异的由肾小球足细胞表达的蛋白分子，将其称为足细胞相关分子（Podocyte associated molecules）。这些分子不但由足细胞特异表达，而且对维系正常的足细胞形态和功能起着至关重要的作用。依据这些分子在足细胞???突的分布而将其分为三类：主要分布于足突顶部（Apical area）的分子，即足突面向尿囊腔部分所分布的分子；足突裂孔隔膜部的分子，即主要分布在足细胞足突的裂孔隔膜上的分子；足突基底部分子，即分布在足突与肾小球基膜相附着部位的分子。此外，也有研究者将足细胞内大量的骨架蛋白，尤其是导致蛋白尿或肾病发生的一些足细胞表达的细胞骨架蛋白分子也归属为足细胞分子。这些分子直接或间接导致或参与足细胞足突融合及相关的病理生理过程，导致蛋白尿。Mundel教授认为引起足突融合的可能机制可归纳为如下几点：首先是病变直接干扰了足细胞的细胞骨架及其与αactinin4的联系破坏；其次是干扰了足突与基膜之间的相互作用；第三是足细胞顶区受损，负电荷屏障破坏；第四是损伤了裂孔隔膜复合体及其相关的脂阀（Lipid rafts）［3］。本文将就这些足细胞相关分子与足突融合的研究作一些介绍。 ??? 1? 足突基底部分子与足突融合 ??? 足突基底部分子在维持细胞形状上起重要作用，它能维持足突与基膜的相互作用和足突的正确定位，其中最主要的分子是α3β1整合素（α3β1integrins）以及Dystroglycan复合体。已有的研究显示足细胞在基膜上的附着破坏能引起足突融合以及足突自基膜脱离或足细胞的胞体收缩，从而导致滤过屏障破坏引起蛋白尿。黏附分子α3β1整合素是足细胞贴附于GBM的主要受体，通过α3β1整合素足细胞贴附于GBM的细胞外基质蛋白上［4］。文献报道，培养的大鼠足细胞以β1整合素依赖方式与GBM的主要成分Ⅳ型胶原和层黏连蛋白相黏附［5］，而在胞浆区的异二聚体则与细胞骨架或细胞骨架相关蛋白如Talin，Vinculin，αactinin等相互作用［3］。 ??? α3整合素基因敲除小鼠出现了GBM结构紊乱及正常足突形成缺失［6］，抗β整合素抗体可引起蛋白尿的发生［7］，提示整合素在维持正常足细胞功能中起着重要作用。整合素连接激酶(Integrinlinked kinase，ILK)是一种与整合素相互作用的丝氨酸及苏氨酸蛋白激酶。肾小球中ILK主要在足细胞上表达，它通过调控由整合素介导的细胞内信号转导而影响细胞之间、细胞与细胞外基质之间的相互作用，从而调节足细胞生存［810］。在芬兰型遗传型肾病综合征患者、血清肾毒性模型和生长激素转基因动物模型足细胞中，ILK表达明显上调［11］。ILK过表达可使足细胞发生去分化、高度增生及细胞骨架重排，并与基质脱离。提示ILK表达增多促进并参与了足细胞损害，可能是导致蛋白尿产生的