药物合成反应 四、缩合反应.ppt

消除产物以反式构型为主，如苯甲醛与苯乙酮的缩合。 (2) 影响因素 由反应机理可知，芳环上由给电子基是可促进反应，而含有硝基等吸电子基是反应不易进行，如间二硝基苯和对硝基氯苯不发生Blanc反应。 与甲醛相比，氯甲基甲醚活性更高。活性小的芳香化合物常用氯甲基甲醚，（见书）如果用其它醛代替甲醛，则得到氯甲基烷基衍生物。 (2) 活泼亚甲基化合物的beta-羟烷化 活泼亚甲基化合物可与环氧化合物以SN2机理发生反应，得到beta-羟烷衍生物 烯醇负离子的反应： (2) 影响因素 醛、酮和酯都可反应，但醛最快而酯最慢。底物分子中的烯、炔、羟基、芳香族硝基、卤素、酰胺基等官能团不受影响。 Wittig试剂上的吸电子基, 如酯基、氰基和磺酰基等可提高其稳定性，但反应活性降低。 使用的碱可以是丁基锂、氨基钠、氢化钠、醇钠和叔胺等。 非质子极性溶剂利于反应进行，常用的有THF、DMSO、DMF和HMPA等 Wittig反应的应用：维生素A的合成。 如果是单取代的环氧化物，则反应优先发生在未取代的碳上。 第二节 β -羟烷基、β-羰烷基化反应二、 β –羰烷基化反应 1、Michael反应 二、 β-羰烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成 α ，β-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成缩合，生成β –羰类化合物，称为Micheal加成 机理：：在催化量碱的作用下，活性亚甲基化合物转化成碳负离子，进而与α ，β-不饱和羰基化合物发生亲核加成而缩合成β –羰类化合物 Micheal加成的活泼亚甲基化合物: 丙二酸酯、氰乙酸酯、beta-酮酸酯、乙酰丙酮、硝基烷和砜等。 alpha,beta-不饱和羰基化合物: alpha,beta-烯醛、alpha,beta-烯酮、alpha,beta-炔酮、alpha,beta-烯腈、alpha,beta-烯酯、alpha,beta-烯肟和alpha,beta-不饱和硝基化合物等。 一些简单的无机盐(三氯化铁和氟化钾等)可催化Micheal加成。 第二节 β -羟烷基、β-羰烷基化反应二、 β –羰烷基化反应 1、Michael反应 不对称酮的Micheal加成：主要发生在取代基多的碳原子上， 第二节 β -羟烷基、β-羰烷基化反应二、 β –羰烷基化反应 1、Michael反应 Micheal反应的应用 1 引进三个碳原子的侧链 2 合成二环或多环不饱和酮类 第三节 亚甲基化反应 一 . 羰基烯化反应：（Witting 反应） 硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide，又称为Wittig试剂，其结构可表示如下： Wittig羰基成烯反应 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦的反应称Wittig羰基成烯反应，其中烃代亚甲基三苯膦称为Wittig试剂。 第三节 亚甲基化反应 一 . 羰基烯化反应：（Witting 反应） Witting试剂制备 RX： RBr 溶剂：Et2O 苯 DMF DMSO 碱： NaNH2 RONa n-BuLi 第三节 亚甲基化反应 一 . 羰基烯化反应：（Witting 反应） Witting 反应机理： Witting试剂中带负电荷碳对醛酮羰基做亲核进攻，形成内翁盐或氧磷杂环丁烷。进而顺式消除分解成烯烃及氧化三苯膦 * Original slide prepared for the 第四章 缩合反应 Condensation Reaction 缩合反应：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。 反应过程中，一般会同时脱去简单的小分子， 用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键 本章讨论： 具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应 第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化 指在底物分子的某位置引入alpha-羟烷基、alpha-卤烷基和alpha-氨烷基的反应。 alpha是指羟基(卤素和氨(胺)基)直接与引入的烷基的碳相连。 第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化 1 Aldol缩合 （羟醛缩合） Aldol缩合(醇醛缩合、羟醛缩合反应) 在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的?-氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分