血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂在急性冠脉综合征中的应用进展.docVIP

血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂在急性冠脉综合征中的应用进展 摘要：抗血小板治疗是急性冠状动脉综合征治疗的重要组成部分。盐酸替罗非班是一种 新型可逆性非肽类血小板表面糖蛋白IIb／Ⅲa受体拮抗剂，可竞争性抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋 白IIb／ma受体的结合，抑制血小板聚集，抑制血栓形成。近年来该药广泛应用于急性冠脉综合征以及经皮冠状动脉介入治疗中， 现通过大量临床研究证据，对盐酸替罗非班（欣维宁）在急性冠状动脉综合征治疗中应用做一综述。 关键词：血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂；替罗非班；急性冠状动脉综合征； 急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)包括不稳定型心绞痛(unstable angina，UA)、非ST段抬高性心肌梗死(non—ST-segment elevation myocardial infarction，NSTE—MI)和ST段抬高性心肌梗死(ST—segment elevation my—oeardial infarction，STEMI)。ACS的主要发病机制是冠状动脉粥样硬化斑块破裂后触发血小板黏附、聚集，最终导致血栓形成，完全或部分阻塞冠脉血管。所以抗血小板治疗成为ACS治疗的非常重要。目前，阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗已经充分应用临床实践，但血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)II b／Ⅲa 受体拮抗剂的使用仍未引起足够的重视，特别在高危患者中未被充分利用【I 】。现就国产的GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂替罗非班在ACS中的应用作一个详细的阐述。 1 ACS 中血小板凝集机制 在ACS 时，不稳定的动脉粥样硬化斑块破裂或表面溃烂，使内皮下基质暴露并与血小板表面受体结合，从而激活血小板，而激活的血小板则作为始动因子 通过黏附、聚集和释放形成了白色血栓[1，2]。诸如二磷酸腺苷、 5 羟色胺、凝血酶、血栓素A2 等促凝物质促进血小板的激活， 从而导致血小板GPⅡb／Ⅲa 大量的表达，当纤维蛋白原、VW 因 子和连接蛋白与GP Ⅱb／Ⅲa受体结合后，即促使血小板的凝集。 当激活的凝血系统形成红色血栓时，同时导致冠状动脉管腔严重阻塞甚至闭塞。其中血小板GP Ⅱb／Ⅲa受体与纤维蛋白原或VW 因子结合是血小板凝集过程中的最后共同途径[3] 2、替罗非班的结构 替罗非班是一种小分子酪氨酸的衍生物，结构与RGD 序列 相仿，其分子量为495 KD，是一种高选择性受体抑制剂，它选 择性的阻断或妨碍血小板GPIIb/IIIa 受体与纤维蛋白原等配体的 特异性结合，快速、直接、可逆地抑制血栓形成的关键和唯一 的通路遥在体内该药能够抑制各种致聚剂所造成的血小板聚集， 这些致聚剂包括ADP、5-羟色胺、胶原，肾上腺素和凝血酶等。 主要优点是起效快，停药后血小板功能恢复快，适于反复使用， 对于GPIIb/IIIa 受体有很高的专一性。 罗非班(tirofi— ban)是一类含有RGD序列的小分子非肽类酪氨酸衍 生物【2】，对于GPlIb／11Ia受体介导的血小板聚集的抑 制呈剂量依赖性，其特异性和结合特征与依替巴肽相 似，也是目前国内唯一上市的GPⅡb／11I a受体拮抗 剂。替罗非班安全性相对较好，出血事件发生率低，但 严重肾功能不全患者(肌酐清除率30 rrtL／min)使用时，剂量应减少50％。 1 盐酸替罗非班的作用机制 替罗非班是通过阻止纤维蛋白原与血小板GPⅡb／llIa 受体结合。从而阻断血小板的交联和血小板的聚集。正常条 件下血小板是没有活性的，当血管内皮损伤致内膜下的蛋白 基质暴露后血小板被激活，黏附于损伤部位，并通过血浆中 的凝血酶、二磷酸腺苷(ADP)和血栓烷A (TXA )等进一步引 起血小板聚集。该过程的最终芪同途径是凝m因子I同时与 两个血小板膜表面激活的GPlIb／llIa受体结合。使相邻的血 小板之间形成横桥．引起血小板交联．导致血小板聚集。 血小板糖蛋白b-Ⅲa受体拮抗剂 ? 　3.2 伊替非特：伊替非特(tirofiban)的临床开发应用源于对GPb-Ⅲa抑制剂的需求,即它必须是特异地针对GPb-Ⅲa的,具有可逆的抗血小板作用又不产生抗体反应。其发展的第一步是源于东南方小响尾蛇毒液中的73氨基酸肽的发现Sistrutusm,barbouri。Barbourin是disintegrin家族成员之一,是一种蛇毒多肽,特点为能通过粘合整联蛋白,阻止其在正常生理过过程中的活性。迄今认为,在disintegrins成员中,barbourin独具对GPb-Ⅲa的特异性和高度亲和性 医学教 育网收集整理 。其他disintegrins与GPb-Ⅲa和有关整联蛋白的粘合是以RGD(精酸－甘氨酸－天冬氨酸)序列为媒介的RGD序列也存在于生理配体,而bar