魏敏吉药代动力学与生物等效性.ppt

药代动力学与生物等效性 北京大学临床药理研究所 魏敏吉 药代动力学（Pharmacokinetics）：应用动力学原理研究药物在体内吸收、分布、代谢（生物转化）、排泄等过程的速度规律（时间过程）。 l??????? 研究药物在体内的动态规律。 l??????? 研究体内对药物的作用 l??????? 研究药物浓度与时间的变化规律 C-T 名称：药代动力学（国家标准名称）、 药物动力学（地方或区域名称）范围：应包括 l??????? 吸收（absorption）、 l??????? 分布(distribution)、 l?? 代谢或生物转化(metabolism or biotransformation)、 l??????? 排泄(excretion)、 l??????? 蛋白结合率(protein binding rates)。 国内的研究主要集中在研究给药后药物在大循环中的浓度随时间变化的规律，是药代动力学研究的一部分，不是药代动力学研究的全部。 处置（disposition）包括分布、排泄、代谢 药代动力学研究的意义： l??????? 指导前期药物开发研究 l??????? 指导选择合适的给药途径 l??????? 对药效学研究的指导 l??????? 指导药物的注册 l??????? 确定药物的给药方案 l??????? 研究药物剂型的影响 l??????? 指导临床合理用药 l??????? 研究种属差异 l??????? 研究不同人群的差异 l??????? 研究不同影响因素的影响 l??????? 研究药物之间相互作用 生物等效性：bioequivalanece ：一种药物的不同剂型在相同的试验条件下，给以相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异。 生物利用度（bioavailability）：剂型中药物被吸收进入血液的速度和程度。分相对生物利用度和绝对生物利用度。对口服药物它描述药物由胃肠道吸收经过肝脏而到达体循环血液中的药量占口服剂量的百分数。 生物利用度是反映药物内在质量的重要指标。 生物等效性是保证含有同一药物不同制剂质量一致性的主要依据。 在我国新药审批办法中生物等效性研究的内容包括生物利用度比较试验、随机对照试验。 本文中主要针对生物利用度比较试验（相对生物利用度） 生物等效性研究的目的：评价同一药物的质量一致性，用于注册目的。 Equivalence testing (descending order of accuracy) Pharmacokinetic studies Pharmacodynamic studies Well-controlled clinical trials In vitro tests Other approaches (inhaled agents, topical agents) 药代动力学－吸收 吸收部位 l??????? 胃肠道 l??????? 口腔 l??????? 皮肤 l??????? 肺 l??????? 粘膜 l??????? 注射部位 首过效应 ：胃、小肠、大肠吸收的药物经过门静脉进入肝脏，在肝脏代谢酶的作用下，某些药物在进入大循环时受到较大的损失 吸收原理：跨膜转运。被动扩散、主动转运（载体转运）、胞饮作用 组织分布 影响组织分布的因素 组织血流量、细胞膜通透性、蛋白结合率、药物与组织的亲合性等 血脑屏障 母体胎盘屏障 肝肠循环 代谢 药物在体内经历化学结构的变化 分: 1 相反应（功能基团导入） 2 相反应（结合反应） ? 代谢器官：肝脏、胃肠道代谢反应的酶：特异性酶和非特异性酶 P450酶：肝微粒体中的一种色素，在还原状态下与CO结合在450nm处有明显吸收。分许多亚型 酶的诱导与抑制 药物相互作用（同一P450酶代谢的药物） 影响药物代谢的因素 l??????? 年龄 l??????? 基础病 l??????? 性别 l??????? 种族 l??????? 个体 l??????? 联合用药 食物 排泄： 排泄器官：肾脏、肠道、皮肤、呼吸、乳汁 胆汁排泄 肾脏排泄： 肾小球滤过 肾小管分泌：主动转运 药代动力学模型 用数学的方法模拟药物在体内的吸收、分布和消除（排泄和代谢）的速度过程。 确定合适反应药物在体内动态规律的数学模型后，可以确定药物的一些参数，利用这些参数指导新药的研发、临床合理用药等。 目前有：房室模型、非线性动力学模型、统计矩模型、生理药代动力学模型 房室模型 房室：开放、浓度均一性、房室之间转运、与解剖生理的关系 单室模型（中央室） 多室模型（中央室和至少一个周边室） 药物在中央室与周边室之间分布，药物从中央室消