药物化学_北大17.ppt

增加水溶性 增加水溶性 三节前药 Tripartate prodrug Carrier Linker Drug enzyme Carrier Linker Drug + spontaneously Linker Drug + 三节前药 Tripartate prodrug 口服吸收40％ 口服吸收99％ 15min释出 Ampicillin 协同前药 Mutual prodrug 大分子药物载体系统－聚合物前药 Polymer chain Solubilizer Spacer Drug Homing device 大分子药物载体系统－聚合物前药 抗体导向酶催化前药Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy, ADEPT Target 表面抗原 单克隆抗体 ＋ 酶 前药 原药 ADEPT的酶系 羧肽酶G2（CPG2） 羧肽酶A 碱性磷酸酶 糖苷酶 青霉素酰胺酶 ?-内酰胺酶 MMCI前药＋W14F(ab)2-CPG2 MMCI作为CPG2的底物优于氮芥；原药的细胞毒作用也更强。体外绒毛膜癌细胞系试验，前药加酶活性强于前药活性100倍。体内试验可完全或明显抑制肿瘤生长。 ADEPT－?-Lactamase 癌细胞 单抗 ?-内酰胺酶 软药 Soft drug 软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。 硬药的软性类似物 以无活性代谢物为线索设计软药 软药 Soft drug 与已知硬药的结构很相似 在非必须结构部位有易变结构 主要或唯一的代谢途径是可预知的 通过结构修饰可以调控代谢速率 代谢产物的毒性和活性极低 只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程 硬药的软性类似物 氯化十六烷基吡啶鎓 抗真菌药 LD50 = 103 mg/kg Soft analog LD50 = 4110 mg/kg 硬药的软性类似物 以无活性代谢物为线索设计软药 无活性代谢物 Remifentanil 以无活性代谢物为线索设计软药 药物设计概论考试要求 掌握药物设计领域的基本概念及原理，并能举例加以说明 掌握先导化合物的发现及其优化的主要途径和方法，并能举例加以说明和运用 了解新药研发的过程及其特点 诱导效应（+I/-I） 负诱导效应的吸电子性强弱顺序 -NH3+, -NR3+, -NO2, -CN, -COOH, -COOR, -CHO, -COR, -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR, -CH=CH2, -CR=CR2, -C?CH 正诱导效应的推电子性强弱顺序 -CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3, -COO- 共轭效应（+R/-R） 同时具有-R和-I的基团 -NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CF3 同时具有+R和+I的基团 -O-, -S-, -CH3, -CR3 同时具有+R和-I的基团 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, -NHCOR 孪药 Twin drugs 拼合原理 Association principle 药理作用的类型 拼合结构的专属性 有效剂量 拼合的方式 孪药 两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。 双分子孪药 协同孪药 双效作用孪药 抗溃疡，治疗褥疮 通过间隔基相连 药效结构的拼合 药物合成的中间体作为先导物 抗结核 药物合成的中间体作为先导物 基于代谢转化发现和优化先导物 代谢活化 活性代谢物作为先导物 前药设计 代谢失活 软药设计 基于生物转化发现先导物 磺胺的发现 基于生物转化发现先导物 抗疟药环氯胍 保泰松的代谢活化 前药概念的提出 Albert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity. Nature (London) 1958; 182: 421-423. 提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物 Harper, N. J. Drug latentiation. J. Med. Pharm. Chem. 1959; 1: 467-500. 提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。 前药的概念 前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无