药物合成设计应.ppt

第八章 合成设计原理;第一节 合成设计概论;合成设计关键技术;合成设计四大步骤;第二节 目标分子考察;结构对称性分析;潜在对称性的发掘 1)分拆寻找结构相同、具自反性的两部分;练习题;Date;2)分子转化形成对称性的结构;重复结构的分析;特殊的结构类型;优先转化的结构;分子的化学反应性;分子中稳定但不耐受反应条件者放后面合成;降解产物可反性分析 利用降解物的可返性进行反合成设计;香茅醛;类似物合成借鉴;仿生物合成借鉴;以目标分子生物合成前体物为原料设计仿生合成路线;练习题;第三节 反合成分析;一、 反合成分析常用术语;目标分子(Target Molecule):合成目标物 合成子(Synthons): 反合成分析时，目标分子切割成的片段(Piece)叫合成子 ;合成子的分类;a-合成子——正离子 ? ，亲电性;d-合成子——负离子 ? ，亲核性;合成子名称 合成子 等价物; 反合成子(retrons):反合成分析时 ，目标分子中宜转化的结构单元;Robinson增环反应反合成子;Claisen反应的反合成子;Cope 重排反应的反合成子;实例练习;二、反合成分析主要手段; 1. 切割（Disconnection，简称 dis）;以特定的骨架片断为合成子指导切割;以“策略性”键为目标进行切割;2. 连接（Connection，简称 con）;Date;3.重排（Rearrangement，简称 rearr）;Date;Date;4. 官能团转换（FGI、FGA、FGR）;（1）官能团互换（ FGI ） Functional Group Interconversion;Date;（2）官能团添加（ FGA ） Functional Group Addition;Date;（3）官能团去除（ FGR ）;官能团转换主要目的; 2）将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式, 或添加可去除的必需官能团; 3）添加活化基、保护基、阻断基、或诱导 基，提高反应的选择性;官能团转换 官能团转换三种方式（FGI、FGA、FGR） 官能团转换主要目的;练习;Date;反合成分析基本原则;三、 一基团切断合成设计;1.醇的合成设计;Date;Date;a;最佳;六环中有一个双键可采用Diels-Alder反应切断;H负离子等价试剂: NaBH4 还原醛酮不还原酯 LiAlH4 还原所有羰基化合物 两个试剂均不还原孤立双键;练习一;2.醇衍生物的合成设计;练习题：用反合成分析法设计下列化合物合成路线;Date;Date;Date;a;Date;Date;Br;3. 烯烃的合成设计;切断原则（4）：多分支点添加;4. 芳香酮的合成设计;a;5. 羧酸的合成设计;;练习;练习;6. 饱和烃的合成设计;小 结;醇衍生物均可转化成醇进行设计;羧酸衍生物可转化为羧酸进行设计;分子切断标准;用反合成分析法设计下列化合物的合成路线;Date;Date;Date;Date;Date;Date;四、二基团切断合成设计;1. ?-羟基羰基化合物;b;2. ?,?-不饱和羰基化合物;Date;3. 1,3-二羰基化合物;能生成1，3-二羰基化合物的反应： 羧酸酯与含?活泼氢酮、腈、酯化合物反应 Claisen反应：分子间酯缩合反应（必需一个酯的?位有活泼氢） Dieckmann反应：分子内酯缩合反应（必需一个酯的?位有活泼氢）;Claissen 缩合，b 路线的对称性强; ;Date;;Date;Date;Reformatsky反应;4. 1,5-二羰基化合物;a、b切断的选择原则：生成稳定的碳负离子;a;a;Date;Date;b;不选择b切断的原因: 1.中间体B的合成较A的合成难 2.中间体A引入一个控制基COOEt, 即利 于烷基化的合成又利于Michael加成反应;B可以代替A直接参加Michael反应;Mannich反应;Date;练习一;练 习 二;练习三;练习四;合成设计小结（一）;合成设计小结（二）;二基团???断 1，2二醇：烯控制氧化、过氧化， ?羟基羰基：酮变炔、羟变卤、苯偶联姻、酯偶联姻 1，3切断: Claisen反应 ，Dieckmann反应 ?-羟基羰基： Aldol反应 ， Reformat